两篇Cell文章绘制疾病调控网络图谱

【字体: 时间:2015年04月27日 来源:生物通

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  来自美国麻省大学医学院的科学家们采用新方式应用一种功能强大的工具鉴别出了与人类疾病相关的一些遗传变异的特征。他们研究工作将使得科学家们能够更为容易且有效地描述复杂多基因疾病的潜在基因组变异。研究论文发表在4月23日的《细胞》(Cell)杂志上。

  

生物通报道  来自美国麻省大学医学院的科学家们采用新方式应用一种功能强大的工具鉴别出了与人类疾病相关的一些遗传变异的特征。他们研究工作将使得科学家们能够更为容易且有效地描述复杂多基因疾病的潜在基因组变异。研究论文发表在4月23日的《细胞》(Cell)杂志上。

资深研究人员、麻省大学医学院分子医学教授、系统生物学项目联合主任Marian Walhout博士说:“到目前为止,我们还只能一次调查一个致病突变。我们现在拥有了一个强大的平台,使得我们能够在一次实验中探询成百上千的突变。一些相互作用构成了控制基因表达,决定基因组中的突变如何导致各种人类疾病的网络,这一平台将帮助我们绘制出这些相互作用的图谱。”

基因测序技术的巨大进步导致了全基因组关联研究(GWAS)激增,已帮助科学家们定位了与数百种不同疾病相关的、成千上万的遗传变异(延伸阅读:中国科学家Nature子刊再发GWAS研究新成果 )。Walhout博士说,然而多达90%的这些突变都存在于基因组中的蛋白质非编码区域。

转录因子或它们的DNA结合位点发生突变可以通过破坏基因调控来促成疾病。大量的疾病包括癌症、神经系统疾病、血液病和代谢性疾病都与异常的基因调控相关。

Cell研究的主要作者、博士后研究人员Juan Fuxman Bass说:“这些GWAS研究鉴别出的大多数疾病相关突变实际上并没有改变蛋白质本身,但它们定位在调控区域由此改变了蛋白质的水平。确定这些突变导致疾病的原因和机制一直是我们面临的一个挑战。”

在这篇文章中,研究人员利用由Walhout研究小组于2011年开发出的一种增强型、以基因为中心的酵母单杂交(eY1H)检测方法,探查了1,086个人类转录因子及109个疾病非编码遗传变异。因此,他们检测出了与相关疾病中靶基因表达改变相一致的、转录因子与DNA位点之间相互作用的丧失和获得情况。

这项工作为人类基因调控网络绘图工具箱中添加了一个强大的工具,确立了eY1H检测适用于高通量鉴别GWAS研究快速识别的一些基因组变异的特征。

Walhout说:“这一系统为我们提供了一个工具,深度探究遗传变异和转录因子互作差异在破坏基因调控网络中所起的作用,它为我们提供了一张蓝图来认识这些网络以及了解这种连接在疾病中是如何受到影响的。”

在同期发表于Cell期刊的另一篇研究论文中,Walhout与Dana-Farber癌症研究所的Marc Vidal,及Whitehead生物医学研究所的Susan Lindquist合作,利用各种互作检测从功能上分析了一系列孟德尔疾病的数千个错义突变。他们发现大多数的错义突变似乎并没有损害蛋白质折叠或稳定。通过互作分析,研究人员区分了一些致病突变和非致病遗传变异。他们发现在同一基因中不同的突变造成了不同的互作谱,往往会导致不同的疾病表型。因此,一些并没有显著影响折叠和稳定,而是扰乱了不同蛋白质活性的疾病相关等位基因相对普遍。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

Human Gene-Centered Transcription Factor Networks for Enhancers and Disease Variants.cell.Volume 161, Issue 3, p661–673, 23 April 2015

Widespread Macromolecular Interaction Perturbations in Human Genetic Disorders.Cell.Volume 161, Issue 3, p647–660, 23 April 2015

 

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