干细胞成功治疗乳腺癌脑转移瘤

　　

生物通报道：最近，美国马萨诸塞州总医院（MGH）哈佛干细胞研究所（HSCI）的研究人员，开发出一种可成像的乳腺癌脑转移小鼠模型，显示出干细胞疗法用于清除脑部转移癌细胞并延长生存期的潜力。相关研究结果发表在国际权威期刊《Brain》，描述了一种策略，可防止干细胞疗法的潜在负面影响。延伸阅读：PNAS：更有效杀死脑转移瘤的新方法。

MGH放射学与神经学系分子神经病疗法和成像实验室主任Khalid Shah带领了这项研究，他指出：“脑转移瘤——往往来自肺部癌、乳腺癌或皮肤癌，是脑内最常见的肿瘤，约占晚期乳腺癌转移的30%。我们的研究结果首次对‘用特异性诱导肿瘤细胞死亡的干细胞定向分子靶定脑转移瘤，然后消除治疗性干细胞’提供了深刻见解。”

为了寻找新的肿瘤特异性治疗方法——能够靶定多个脑转移肿瘤而不损伤邻近组织，研究小组首先制备了一个小鼠模型，可更加紧密地模仿患者病情。他们发现，将乳腺癌细胞（贴有生物发光和荧光标记，可使它们被成像技术跟踪）注射到颈动脉，可导致动物大脑中形成许多转移性肿瘤，从而模仿晚期乳腺癌患者的病况。目前对这类患者的治疗选择是有限的，特别是有许多转移瘤的时候。

为了开发潜在的新疗法，研究人员设计了一组神经干细胞，它们表达一个TRAIL基因的有效版本，该基因编码一种分子，可激活细胞死亡诱导的受体（受体只存在于癌细胞表面）。Shah和他的同事之前开展的研究表明，大脑内的肿瘤可自然吸引两种类型的干细胞。研究小组首先在模型中验证，注射到大脑的干细胞将前往多个转移部位，而不是无肿瘤区域，然后，研究小组将表达TRAIL的干细胞植入到脑转移小鼠的大脑，这会抑制肿瘤的生长。通过将表达TRAIL的干细胞注射到颈动脉——这是临床应用的一个可能策略，研究人员发现，与对照动物相比，疾病模型的肿瘤生长明显变慢，生存率升高。

安全地使用干细胞为基础的疗法来对抗脑转移瘤，要求防止治疗性细胞存留在脑内，在那里它们可能会影响正常的组织，并可能引发新的肿瘤。在治疗结束时，为了促进治疗性干细胞从大脑的去除，研究人员制备了一种细胞，它们除了表达TRAIL基因之外，还表达一个病毒基因称为HSV-TK，这使得它们很容易受到抗病毒药物更昔洛韦的影响。在培养细胞中进行一些测试表明，更昔洛韦可能会引起表达HSV-TK干细胞的死亡，并且在小鼠模型中的试验证实，在成功治疗脑转移瘤后服用该药，可成功地消除也表达HSV-TK的治疗性干细胞。

Shah和他的团队目前正在开发肺癌和黑素瘤脑转移的相似动物模型。他们也正在努力加深对于“同时靶定脑内转移瘤细胞表面多个肿瘤特异性分子的疗效”的理解，并希望这些结果将对于开发大脑内转移性肿瘤新疗法，做出重大贡献。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Targeting breast to brain metastatic tumours with death receptor ligand expressing therapeutic stem cells
Summary: Characterizing clinically relevant brain metastasis models and assessing the therapeutic efficacy in such models are fundamental for the development of novel therapies for metastatic brain cancers. In this study, we have developed an in vivo imageable breast-to-brain metastasis mouse model. Using real time in vivo imaging and subsequent composite fluorescence imaging, we show a widespread distribution of micro- and macro-metastasis in different stages of metastatic progression. We also show extravasation of tumour cells and the close association of tumour cells with blood vessels in the brain thus mimicking the multi-foci metastases observed in the clinics. Next, we explored the ability of engineered adult stem cells to track metastatic deposits in this model and show that engineered stem cells either implanted or injected via circulation efficiently home to metastatic tumour deposits in the brain. Based on the recent findings that metastatic tumour cells adopt unique mechanisms of evading apoptosis to successfully colonize in the brain, we reasoned that TNF receptor superfamily member 10A/10B apoptosis-inducing ligand (TRAIL) based pro-apoptotic therapies that induce death receptor signalling within the metastatic tumour cells might be a favourable therapeutic approach. We engineered stem cells to express a tumour selective, potent and secretable variant of a TRAIL, S-TRAIL, and show that these cells significantly suppressed metastatic tumour growth and prolonged the survival of mice bearing metastatic breast tumours. Furthermore, the incorporation of pro-drug converting enzyme, herpes simplex virus thymidine kinase, into therapeutic S-TRAIL secreting stem cells allowed their eradication post-tumour treatment. These studies are the first of their kind that provide insight into targeting brain metastasis with stem-cell mediated delivery of pro-apoptotic ligands and have important clinical implications.