南开大学973首席JBC发表新成果

四月二十日，国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了南开大学、天津中医药大学、泰山医学院和美国纽约州立大学的一项最新研究成果。这项研究表明，DNA拓扑异构酶II（Topo II）抑制剂，通过激活肝脏胆固醇酯转移蛋白（CETP）的表达，可能在胆固醇代谢调控中起着重要的作用。

　　

生物通报道：四月二十日，国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了南开大学、天津中医药大学、泰山医学院和美国纽约州立大学的一项最新研究成果，题为“Regulation of hepatic cholesteryl ester transfer protein expression and reverse cholesterol transport by inhibition of DNA topoisomerase II”。这项研究表明，DNA拓扑异构酶II（Topo II）抑制剂，通过激活肝脏胆固醇酯转移蛋白（CETP）的表达，可能在胆固醇代谢调控中起着重要的作用。延伸阅读：《Science》：胆固醇转运蛋白结构得以破解。

该论文通讯作者是南开大学教授、973计划首席科学家、****特聘教授韩际宏博士。韩教授1987年毕业于南开大学化学系，在同校获得硕士学位，后赴美留学，1995年获得美国康奈尔大学医学院生物化学博士学位。曾担任康奈尔大学医学院助理教授、副教授，2007年至今，南开大学生命科学学院特聘教授，2009年至今，973计划首席科学家、****特聘教授。研究领域为动脉粥样硬化成病机理与治疗；胆固醇及脂质代谢信号通路。在Immunity、circulation、Journal of Experimental Medicine、PNAS、JBC、Biomaterials、Journal of Experimental Medicine等国际杂志发表论文三十余篇。

胆固醇酯转移蛋白（Cholesteryl ester transfer protein，CETP）将来自高密度脂蛋白（HDL）的胆固醇酯转移到富含甘油三酯的脂蛋白。CETP表达可以被肝脏X受体（LXR）转录激活。足叶乙甙（Etoposide）和替尼泊甙（teniposide）是DNA拓扑异构酶II（Topo II）抑制剂。足叶乙甙和替尼泊甙在癌症生物学和免疫学中的功能已经得以很好的定义，但是Topo II抑制剂在其他疾病中是否也发挥重要的作用，仍不明确。

据报道，依托泊苷可抑制家兔的动脉粥样硬化，但是其根本机制尚未完全阐明。同时，高表达的CETP可降低动物模型的动脉粥状硬化，从而表明Topo II抑制剂的抗动脉硬化特性与胆固醇代谢的调控有关，例如肝脏的CETP表达。为此，这项研究想确定Topo II抑制剂是否可激活人肝细胞系中的CETP表达。在活体内，替尼泊甙是否可诱导肝脏中的CETP表达，并增强CETP转基因小鼠中的胆固醇逆转运（RCT）。

在这项研究中，研究人员想确定Topo II活性是否通过调节肝CETP的表达，影响胆固醇代谢。足叶乙甙、替尼泊甙或Topo II siRNA对Topo II的抑制，可增加人肝细胞系（HepG2细胞）中的CETP表达，这与胆固醇酯转运蛋白分泌和mRNA的表达增加有关。同时，LXR siRNA对LXR表达的抑制作用，可减弱足叶乙甙和替尼泊甙对CETP表达的诱导。足叶乙甙和替尼泊甙可诱导LXRα表达和LXRα/β核转位，同时抑制受体相互作用蛋白140（RIP140，一个LXR共抑制因子）的表达。

在体内，服用替尼泊甙可适度降低血清脂质，诱导CETP在肝脏中的表达，并在CETP转基因小鼠中激活胆固醇逆转运（RCT）。这项研究论证了Topo II抑制剂通过激活肝脏CETP表达和RCT而在胆固醇代谢中发挥的新功能。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Regulation of hepatic cholesteryl ester transfer protein expression and reverse cholesterol transport by inhibition of DNA topoisomerase II
Abstract: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) transfers cholesteryl esters from high-density lipoprotein (HDL) to triglyceride-rich lipoproteins. CETP expression can be transcriptionally activated by liver X receptor (LXR). Etoposide and teniposide are DNA topoisomerase II (Topo II) inhibitors. Etoposide has been reported to inhibit atherosclerosis in rabbits with un-fully elucidated mechanisms. In this study, we determined if Topo II activity can influence cholesterol metabolism by regulating hepatic CETP expression. Inhibition of Topo II by etoposide, teniposide or Topo II siRNA increased CETP expression in human hepatic cell line, HepG2 cells, which was associated with increased CETP secretion and mRNA expression. Meanwhile, inhibition of LXR expression by LXR siRNA attenuated induction of CETP expression by etoposide and teniposide. Etoposide and teniposide induced LXRα expression and LXRα/β nuclear translocation while inhibiting expression of receptor interacting protein 140 (RIP140), an LXR co-repressor. In vivo, administration of teniposide moderately reduced serum lipid profiles, induced CETP expression in the liver, and activated reverse cholesterol transport (RCT) in CETP transgenic mice. Our study demonstrates a novel function of Topo II inhibitors in cholesterol metabolism by activating hepatic CETP expression and RCT.