Nature子刊：饥饿根源暗示减肥新法

节食为何造成不适的饥饿感？

任何曾尝试过减肥的人都知道，饥饿可不是件好玩的事情。事实上，即使最有诚意的节食者也会受到痛苦的饥饿感所折磨。但是，节食究竟如何造成这些不舒服的感觉呢？进食何以会驱赶这种感觉呢？最近研究人员发现了这一复杂神经网络长期追求的一个组成部分。相关研究结果发表在四月二十七日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志。

　　

生物通报道：任何曾尝试过减肥的人都知道，饥饿可不是件好玩的事情。事实上，即使最有诚意的节食者也会受到痛苦的饥饿感所折磨。但是，节食究竟如何造成这些不舒服的感觉呢？进食何以会驱赶这种感觉呢？延伸阅读：Cell子刊：科学家发现如何减肥的新线索。

为了解开这种强烈生理状态背后的复杂神经系统，美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK，国立卫生研究院NIH的一部分)的研究人员，发现了这一复杂神经网络长期追求的一个组成部分。

相关研究结果发表在四月二十七日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志，该研究发现，一个黑皮质素（melanoncortin）4受体（MC4R）调节电路充当抑制和控制饮食的神经连接。他们的研究结果表明，这一大脑电路不仅会促进饥饿小鼠的饱胀感，而且能消除饥饿几乎痛苦的感觉，该发现可能为减肥药物的开发提供新的靶标。

饥饿的根源
饥饿，会给身体发出信号，告知能量储存较低以及需要食物来避免饥饿，从而使有机体存活。本文共同资深作者、BIDMC营养和代谢中心研究人员、哈佛医学院医学教授Bradford Lowell解释说：“节食如此困难的原因之一是因为，持续饥饿驱动所产生的不愉快的感觉。我们的研究结果表明，这一特定大脑电路的人工激活是愉悦的，可以减少小鼠的摄食，本质上产生与节食相同的结果，但没有饥饿的慢性感觉。”

Lowell的实验室在过去的二十年里已经创建了饥饿、进食和食欲的复杂神经回路的接线图。他们的研究小组，与其他研究机构一起，有了关键的发现：表达刺鼠相关肽（AgRP）的神经元——位于大脑下丘脑的少数神经元，可检测热量不足并驱使激烈进食。

Lowell说：“当通过禁食或用人工方法‘打开’这些AgRP神经元时，实验室动物吃了很多东西。”他解释说，发生的事情是，AgRP神经元感知到了低能量储备，变得被激活，并通过释放抑制性神经递质，抑制下游神经元（负责饱胀感或饱腹感）的活性。这会导致饥饿。

但是为了准确了解“大脑是如何调节食欲的”，研究人员需要确定哪些神经元位于AgRP神经元的下游，并真正造成了饥饿的激活和抑制。

Lowell 说：“确定这些‘饱腹感’神经元的身份，关键是建立‘大脑如何能调节食欲’的蓝图。这是接线图中连接点的一个重要缺失点。”

搜索饱腹感神经元
因为AgRP饥饿神经元可释放AGRP肽，众所周知它能够阻断黑皮质素4受体，Lowell和共同通讯作者Michael Krashes、Alastair Garfield博士推测，这些下游的饱腹感神经元肯定有很多的MC4Rs。

Lowell解释说：“我们以前的工作已经表明，在大脑所有的神经元（数以百万计）中，这一小部分表达MC4R的神经元位于下丘脑的室旁核（PVH），它们对于摄食行为和体重调节都很重要。”有鉴于此，作者着手映射并操纵这些PVH MC4R神经元的活性，然后观察小鼠的摄食行为。

为了从缠结的神经回路中直接获得这些MC4R神经元，作者使用一组转基因小鼠，它们在这些特殊脑细胞中选择性地表达Cre重组酶蛋白；这使得科学家能够确定这些神经元之间的关系，并远程控制它们的活动。

在爱丁堡大学综合生理中心Lowell实验室客座研究员Garfield的带领下，作者采用了一种化学遗传学（chemogenetic）技术，被称为DREADDs，特定地和选择性地控制Cre重组酶小鼠中这些PVH MC4R神经元电路的活动。

Garfield说：“虽然这些小鼠吃了相当于一整天卡路里的食物，并已经处于饱胀感，但当我们用DREADDS关闭PVH MC4R细胞时，它们就开始狼吞虎咽地进食没有热量需要的食物。”他补充道，反过来也如此：人工激活这些饱腹感神经元，可阻止得不到食物的饥饿小鼠进食。所有这些实验表明，PVH MC4R神经元的功能就像是进食的一个刹闸，是防止暴饮暴食所必不可少的。”

大脑很像一个电子电路板，是由复杂接线连接的离散节点构成。之后，作者确定，PVH MC4细胞可控制饱腹感，这是确定介导此作用的回路下游节点的下一个逻辑步骤。通过向PVH MC4R神经元注入示踪剂分子，他们能够可视化大脑其他区域中与这些细胞交流的细胞。他们的实验显示，在大脑后部的一个区域（称为外侧臂旁核LPBN）有密集的神经分布。

为了探讨这一电路在食欲调节中的重要性，科学家使用optigenetics技术，这种技术可使他们能够选择性地激活小部分PVH神经元，借由植入小鼠大脑中的一种玻璃光纤传递激光来靶定LPBN。据预测，在饥饿的小鼠中，这一明确的PVH MC4R – LPBN电路的激光激活，可产生一种刹闸作用，显著降低动物的食物摄取。

验证欲望减退学说
Lowell 解释说：“有一个重要假说，称为‘欲望减退’，建议你吃东西以摆脱饥饿的不快感觉。这与建议你进食的其他意见形成对比，因为美食的体验是有益的。因此，我们需要进行一个行为实验，这将会告诉我们，在进食任何食物的情况下，如果该PVH MC4R - LPBN电路——小鼠通过进食而正常激活——被人工激活，是否是令人愉快的。”

为了解答这个问题，本文共同资深作者Michael Krashes和他的同事开展了一项复杂的行为实验，在该实验中，激光刺激充当进食的替代。该实验也使小鼠能够根据它们的空间位置，控制它们PVH MC4R – LPBN电路的激活。

Krashes解释说：“我们构建了一个两室的装置，由一个门道隔开，饥饿的动物可以自由地在门道中来回移动，我们跟踪它们的活动。如果动物进入一个小室，计算机软件会触发蓝色激光的传递，这会刺激动物的PVH MC4R - LPBN脑电路。但是，当动物回到另一小室时，激光会切断，该电路不再被刺激。”

科学家们跟随了小鼠25分钟，以确定哪个小室中的动物更喜欢花时间。Krashes说：“正常小鼠没有表现出偏好哪一侧小室，但是转基因小鼠（能够刺激大脑的PVH MC4R –LPBN电路）更喜欢蓝光相关的小室，从而突出了令人满意的感觉，驱散了它们的饥饿坏情绪。”

Krashes解释说，值得注意的是，当在刚吃过一顿饭的小鼠中（因此没有遇到饥饿的负面情绪）重复该实验时，打开PVH MC4R –LPBN电路失去了它的积极作用，动物不再表现出对光成对小室的偏好。

Krashes解释说：“如果动物在一个特定的小室发现了食物，那么我们预计，它们会一直呆在那个房间进食，但因为没有食物，它们发现看另一种方式可达到相同的结果——通过自我刺激促饱腹感的PVH MC4R –LPBN电路。”

Lowell说：“打开PVH-MC4R饱腹感神经元，具有与节食相同的效果，因为它直接减少饥饿驱动，未引起伴随节食而来的不适感觉。我们的研究结果表明，这些细胞的靶向治疗，可减少食品摄取和饥饿的厌恶感觉，因此可能是肥胖的一个有效治疗方法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

A neural basis for melanocortin-4 receptor–regulated appetite
Abstract：Pro-opiomelanocortin (POMC)- and agouti-related peptide (AgRP)-expressing neurons of the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) are oppositely regulated by caloric depletion and coordinately stimulate and inhibit homeostatic satiety, respectively. This bimodality is principally underscored by the antagonistic actions of these ligands at downstream melanocortin-4 receptors (MC4R) in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH). Although this population is critical to energy balance, the underlying neural circuitry remains unknown. Using mice expressing Cre recombinase in MC4R neurons, we demonstrate bidirectional control of feeding following real-time activation and inhibition of PVHMC4R neurons and further identify these cells as a functional exponent of ARCAgRP neuron–driven hunger. Moreover, we reveal this function to be mediated by a PVHMC4Rlateral parabrachial nucleus (LPBN) pathway. Activation of this circuit encodes positive valence, but only in calorically depleted mice. Thus, the satiating and appetitive nature of PVHMC4RLPBN neurons supports the principles of drive reduction and highlights this circuit as a promising target for antiobesity drug development.