线粒体疾病小鼠延迟衰老的秘密武器

来自美国索尔克生物研究所的一项最新研究表明，一种长寿激素FGF21，可以帮助线粒体疾病小鼠在年幼时维持新陈代谢平衡。这项工作为人类线粒体疾病和代谢性疾病的潜在新疗法，提供了新的见解。相关研究结果发表在六月二十九日的《PNAS》。

　　

生物通报道：POLG基因敲除小鼠——线粒体疾病和早衰的小鼠模型，可能很容易被误认为比实际年龄更大，在九个月大的时候，它们有脱毛、骨质疏松症、听力丧失、不孕不育、心脏问题并且体重下降。尽管这些小鼠在出生时就患有这种疾病，但它们在青少年时期有一种“秘密武器”，可使衰老的迹象延迟一段时间。

来自美国索尔克生物研究所的一项最新研究表明，一种长寿激素可以帮助这些小鼠（在出生时其线粒体具有上千个突变）在年幼时维持新陈代谢平衡。这项工作为人类线粒体疾病和代谢性疾病的潜在新疗法，提供了新的见解。相关研究结果发表在六月二十九日的《PNAS》。延伸阅读：《Cell Reports》：治疗线粒体疾病的潜在靶标。

本文资深作者、索尔克研究所基因表达实验室主任Ronald Evans说：“这些研究结果可帮助我们了解饮食、健康和衰老之间的联系，让我们有可能以一种分子方式解析这些联系，最终带来新的疗法。”

当Evans和他的合作者研究这些小鼠时，他们发现，促进长寿的内分泌激素FGF21是高度活跃的，即使这些小鼠表现出加速衰老的标志。

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本文第一作者、Evans实验室研究生Christopher Wall解释说：“FGF21传统上被认为是一个抗衰老基因，可通过锻炼或节食打开它，被认为能够延长寿命。但是，尽管这些小鼠有高水平的这种激素，它们最后还是过早地衰老。”

为了解释这一悖论，该团队发现，FGF21实际上可帮助加压于线粒体，并重组这些小鼠的代谢状态。在这篇论文中，Evans和合作者描述了FGF21如何把具有重要代谢功能的组织从燃烧糖切换到燃烧脂肪——这是功能不正常的线粒体更容易处理的燃料。

索尔克研究所高级研究人员Michael Downes说：“在这些小鼠中，这发挥了一段时间的作用，但最终它们的身体用完了燃烧的脂肪。FGF21需要来自饮食中的一些额外脂肪，以继续工作。”该研究小组还发现，喂食高脂饮食的小鼠，放大了FGF21的效应，使它们能完全抵抗饮食诱导的肥胖和许多相关疾病。

Evans表示：“现在我们相信，打开FGF21是帮助动物维持其代谢健康的一种适应性。如果小鼠没有这种激素的‘青春之泉’，它们可能会衰老的更快。”

Evans说，这项新的结果有可能以多种方式影响人类健康。FGF21水平升高，以前曾在线粒体疾病患者中被观察到，所以，增加膳食脂肪的摄入量，可通过帮助激素减少线粒体的压力，有助于缓解患者的症状。同时，这些研究结果表明，使用药物给线粒体轻度的压力，可以在肥胖和其他代谢性疾病患者中激活有益的FGF21依赖性代谢转变。

Downes说：“现在，我们想在线粒体疾病人类患者中研究FGF21与膳食脂肪之间的相互作用，并开始探究我们如何用不同的方式，来操纵这种动态。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
High-fat diet and FGF21 cooperatively promote aerobic thermogenesis in mtDNA mutator mice
Abstract: Mitochondria are highly adaptable organelles that can facilitate communication between tissues to meet the energetic demands of the organism. However, the mechanisms by which mitochondria can nonautonomously relay stress signals remain poorly understood. Here we report that mitochondrial mutations in the young, preprogeroid polymerase gamma mutator (POLG) mouse produce a metabolic state of starvation. As a result, these mice exhibit signs of metabolic imbalance including thermogenic defects in brown adipose tissue (BAT). An unexpected benefit of this adaptive response is the complete resistance to diet-induced obesity when POLG mice are placed on a high-fat diet (HFD). Paradoxically, HFD further increases oxygen consumption in part by inducing thermogenesis and mitochondrial biogenesis in BAT along with enhanced expression of fibroblast growth factor 21 (FGF21). Collectively, these findings identify a mechanistic link between FGF21, a long-known marker of mitochondrial disease, and systemic metabolic adaptation in response to mitochondrial stress.