姜学军教授Cell子刊解析细胞死亡新形式

【字体: 时间:2015年07月14日 来源:生物通

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  来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员在新研究中证实,谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)和转铁蛋白(Transferrin)调控了铁死亡(Ferroptosis)。这一重要研究发现发布在7月9日的《分子细胞》(Molecular cell)杂志上。

  

生物通报道  来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员在新研究中证实,谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)和转铁蛋白(Transferrin)调控了铁死亡(Ferroptosis)。这一重要研究发现发布在7月9日的《分子细胞》(Molecular cell)杂志上。

领导这一研究的是美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的姜学军(Xuejun Jiang)博士。其早年毕业于复旦大学生物化学专业,曾师从王晓东院士。现为纪念斯隆-凯特琳癌症中心细胞生物学教授。在细胞凋亡、细胞自噬研究领域及对肿瘤抑制基因PTEN有多项开创性的研究(延伸阅读:姜学军博士Cell子刊凋亡抑制剂研究新进展 )。

细胞死亡是一切细胞的宿命,细胞死亡的方式也是生物医学领域的重大问题,这方面现在已经比较成熟的研究包括细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死,其中细胞坏死是最新的研究热点。过去曾经认为细胞坏死都是非程序性的,或是意外发生的。现在发现细胞坏死不仅存在程序或调节,而且存在许多不同类型的细胞坏死类型。

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其中铁死亡是近年才发现的一种新的程序性细胞坏死形式,在形态学、生物化学和遗传学等方面与凋亡、坏死和自噬有较大差别。铁是人体内含量最高的微量元素,广泛存在于各个组织和器官中。铁死亡主要由铁依赖的氧化损伤所引起,这一死亡过程的标志为细胞质和脂质活性氧增多、线粒体变小以及线粒体膜密度较大。

这种坏死受到细胞内信号通路的严密调节,这些信号通路包括铁稳态的调节通路、RAS通路及胱氨酸转运通路。一开始铁死亡是在肿瘤细胞中被确定,后来发现这种死亡方式还与肾功能衰竭、中风和心血管疾病中的缺血性损伤有关,此外也在神经退行性疾病和糖尿病并发症中起核心作用。

在这篇文章中作者们报告称发现了多个铁死亡的分子元件,以及它与细胞代谢和氧化还原机器之间的密切相互作用。营养缺乏往往会导致零星凋亡。研究人员惊讶地发现,氨基酸缺乏可以一种血清依赖性方式诱导较快速且有力的坏死过程,随后他们确定这种坏死是铁死亡。他们确定了两个血清因子,转铁蛋白和谷氨酰胺是铁丝网的诱导因子。

研究人员进而发现细胞表面转铁蛋白受体和谷氨酰胺推动的细胞内代谢信号——谷氨酰胺代谢在这一死亡过程中发挥至关重要的作用。抑制谷氨酰胺代谢可以减轻局部缺血/再灌注引发的心脏损伤,由此为相关的疾病指出了一种潜在的治疗方法。

(生物通:何嫱)

作者简介:

姜学军

博士,1993年获得复旦大学生物化学专业硕士学位,1999年获得美国Texas大学Southwestern Medical Center药理学博士学位,并在该医学中心有多年博士后经历,主要研究程序性细胞死亡方面的分子机制。2003年起转到美国Memorial Sloan – Kettering癌症中心细胞生物学部任研究助理,2009年起提升为副教授,现为细胞生物学部教授。

姜学军博士实验室多年来主要从事与癌症生物学紧密相关的三个研究方向:1、线粒体介导的细胞凋亡分子基础及其在癌症中的作用研究;2、自我吞噬的分子基础及在细胞死亡中的作用研究;3、肿瘤抑制基因PTEN的翻译后调控研究。其实验室综合利用生物化学、蛋白质组学、分子细胞生物学、高通量筛选以及小鼠动物模型等研究方法,致力于有关细胞凋亡、程序性死亡的癌症生物学基础研究,并潜力开发新的癌症治疗方法

生物通推荐原文摘要:


Glutaminolysis and Transferrin Regulate Ferroptosis

Ferroptosis has emerged as a new form of regulated necrosis that is implicated in various human diseases. However, the mechanisms of ferroptosis are not well defined. This study reports the discovery of multiple molecular components of ferroptosis and its intimate interplay with cellular metabolism and redox machinery. Nutrient starvation often leads to sporadic apoptosis. Strikingly, we found that upon deprivation of amino acids, a more rapid and potent necrosis process can be induced in a serum-dependent manner, which was subsequently determined to be ferroptosis. Two serum factors, the iron-carrier protein transferrin and amino acid glutamine, were identified as the inducers of ferroptosis. We further found that the cell surface transferrin receptor and the glutamine-fueled intracellular metabolic pathway, glutaminolysis, played crucial roles in the death process. Inhibition of glutaminolysis, the essential component of ferroptosis, can reduce heart injury triggered by ischemia/reperfusion, suggesting a potential therapeutic approach for treating related diseases

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