北京大学癌症研究刊登国际期刊

　　

生物通报道：β-连环蛋白（β-Catenin）是一种多功能蛋白，是无翅型整合位点（Wnt）/β-catenin信号通路的一个关键中介物，通过调节许多不同的靶基因表达，在细胞增殖、细胞命运决定和肿瘤发生的过程中，发挥着重要的作用。虽然各种翻译后修饰参与β-连环蛋白的活性，但是，赖氨酸甲基化在β-连环蛋白活性中的作用，在很大程度上是未知的。

六月二十六日，北京大学医学部生物化学与分子生物学系朱卫国教授带领的课题组，在国际期刊《The FASEB Journal》发表一项研究指出，组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET7/9可通过影响β-连环蛋白的稳定性，调节癌细胞增殖。

朱卫国教授，多年来一直致力于表观遗传学调控基因表达、肿瘤分子生物学的研究，在去组蛋白乙酰化酶抑制剂对基因表达调控机制、DNA甲基化的发生与组蛋白修饰相互关系、核苷衍生物对DNA损伤以及p53功能研究及自噬和蛋白质降解等方面，做出了一定的贡献，在国际主要生物与肿瘤学杂志如Nature等发表约50余篇文章。回国后以通讯作者发表文章10余篇论文，在Nature Cell Biology、Mol Cell Biol、J Biol Chem、PLoS ONE，论文目前已被引用达近900余次。主持过多项国家基金项目，并获得多项北京市和国家奖项。如2004年获得国家杰出青年基金；2005年"973"计划子项目负责人，2006年国家“863”、“蛋白质研究计划”子项目负责人，2008年国家基金委重大研究项目（表观遗传）的重点项目负责人。延伸阅读：北京大学PNAS发表p53研究新成果。

在这项研究中，体内和体外研究表明，组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET7/9，可与甲基化β-连环蛋白相互作用。相互作用和甲基化可显著增强对H2O2刺激的响应。诱变分析和质谱分析表明，β-连环蛋白是由赖氨酸残基180的SET7/9单甲基化的。

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甲基化的β-连环蛋白很容易被磷酸激酶糖原合成酶激酶(GSK)-3β识别而降解。与这一结果一致的是，与甲基化的β-连环蛋白相比，不能被甲基化的变异β-连环蛋白(K180R)，表现出更长的半衰期。随后，SET7/9被shRNA耗尽或β-连环蛋白(K180R)的突变，可明显增强Wnt/β-连环蛋白靶基因的表达，如c-myc和cyclin D1，并促进癌细胞的生长。总而言之，这些结果提供了Wnt/β-连环蛋白信号响应氧化应激的一种新调控机制。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
SET7/9 regulates cancer cell proliferation by influencing β-catenin stability
Abstract: β-Catenin, which is a key mediator of the wingless-integration site (Wnt)/β-catenin signaling pathway, plays an important role in cell proliferation, cell fate determination, and tumorigenesis, by regulating the expression of a wide range of target genes. Although a variety of posttranslational modifications are involved in β-catenin activity, the role of lysine methylation in β-catenin activity is largely unknown. In this study, su(var)3-9, enhancer-of-zeste, trithorax (SET) domain-containing protein 7 (SET7/9), a lysine methyltransferase, interacted with and methylated β-catenin, as demonstrated both in vitro and in vivo. The interaction and methylation were significantly enhanced in response to H2O2 stimulation. A mutagenesis assay and mass spectrometric analyses revealed that β-catenin was monomethylated by SET7/9 at lysine residue 180. Methylated β-catenin was easily recognized by phosphokinase glycogen synthase kinase (GSK)-3β for degradation. Consistent with this finding, the mutated β-catenin (K180R) that cannot be methylated exhibited a longer half-life than did the methylated β-catenin. The consequent depletion of SET7/9 by shRNA or the mutation of the β-catenin (K180R) significantly enhanced the expression of Wnt/β-catenin target genes such as c-myc and cyclin D1 and promoted the growth of cancer cells. Together, these results provide a novel mechanism by which Wnt/β-catenin signaling is regulated in response to oxidative stress.