中科院国家项目PLOS干细胞新成果

七月一日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》刊登了中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院、约翰霍普金斯大学、浙江大学和乔治华盛顿大学等处的一项研究成果。 这项研究表明，在造血祖细胞扩增过程中，拓扑异构酶II β结合蛋白1（TopBP1）对于维持造血干/祖细胞（HSPCs）的基因组完整性和细胞存活，发挥一种新的、重要的作用。

　　

生物通报道：七月一日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》刊登了中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院、约翰霍普金斯大学、浙江大学和乔治华盛顿大学等处的一项研究成果，题为“TopBP1 Governs Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Survival in Zebrafish Definitive Hematopoiesis”。 这项研究表明，在造血祖细胞扩增过程中，拓扑异构酶II β结合蛋白1（TopBP1）对于维持造血干/祖细胞（HSPCs）的基因组完整性和细胞存活，发挥一种新的、重要的作用。延伸阅读：造血干细胞发育不可或缺的蛋白。

这项研究的通讯作者为中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院潘巍峻研究员，其1999年毕业于华东理工大学，2005年在中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所获博士学位，2005年至2009年在耶鲁大学医学院从事博士后研究，2009年至2012年在美国国立卫生研究院儿童健康与人类发育研究所从事博士后研究，2012年至今，为中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院研究员。2012年中组部第二批“青年****”入选者，主要研究方向为：Wnt信号转导途径与磷脂代谢途径相互作用的分子机制；Wnt信号转导途径参与血管新生，干细胞血管微环境及相关疾病形成过程的分子机制；斑马鱼模式生物的应用性开发：研究手段及疾病模型，研究成果曾经发表在PNAS、Science、JBC、Cell、Blood等国际著名学术期刊。

在脊椎动物的造血作用中，新生的造血干/祖细胞（HSPCs）迁移并驻留在增殖的造血微环境中用以短暂扩增。在这个过程中，快速增殖的造血干/祖细胞（HSPCs）需要完善的DNA损伤反应/修复途径，来解决DNA复制压力所诱导的DNA损伤，这种损伤对基因组稳定性和细胞存活都是有害的。然而，在造血祖细胞扩增过程中，复制压力诱导的DNA损伤响应和修复的详细机制，仍然是难以捉摸的。

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在这项研究中，研究人员报道了一个新的斑马鱼突变体cas003，它们在拓扑异构酶II β结合蛋白1（TopBP1）的编码基因topbp1中具有无义突变，表现出严重的永久造血衰竭。在明确的造血细胞扩增过程中，纯合子topbp1cas003突变体表现出HSPCs的数量减少，而不影响HSPCs的形成和迁移。

此外，topbp1cas003突变体胚胎近尾部的造血组织（哺乳动物胎肝的等价物）中的HSPCs，对羟基脲（HU）治疗更敏感。具体来说，TopBP1cas003蛋白的亚细胞错误定位，可导致ATR/Chk1激活失败和HSPCs中的DNA损伤积累，并最终诱导p53依赖性的HSPCs凋亡。总的来说，这项研究表明，在造血祖细胞扩增过程中，TopBP1对于维持HSPCs的基因组完整性和细胞存活，发挥一种新的、重要的作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
TopBP1 Governs Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Survival in Zebrafish Definitive Hematopoiesis
Abstract: In vertebrate definitive hematopoiesis, nascent hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) migrate to and reside in proliferative hematopoietic microenvironment for transitory expansion. In this process, well-established DNA damage response pathways are vital to resolve the replication stress, which is deleterious for genome stability and cell survival. However, the detailed mechanism on the response and repair of the replication stress-induced DNA damage during hematopoietic progenitor expansion remains elusive. Here we report that a novel zebrafish mutantcas003 with nonsense mutation in topbp1 gene encoding topoisomerase II β binding protein 1 (TopBP1) exhibits severe definitive hematopoiesis failure. Homozygous topbp1cas003 mutants manifest reduced number of HSPCs during definitive hematopoietic cell expansion, without affecting the formation and migration of HSPCs. Moreover, HSPCs in the caudal hematopoietic tissue (an equivalent of the fetal liver in mammals) in topbp1cas003 mutant embryos are more sensitive to hydroxyurea (HU) treatment. Mechanistically, subcellular mislocalization of TopBP1cas003 protein results in ATR/Chk1 activation failure and DNA damage accumulation in HSPCs, and eventually induces the p53-dependent apoptosis of HSPCs. Collectively, this study demonstrates a novel and vital role of TopBP1 in the maintenance of HSPCs genome integrity and survival during hematopoietic progenitor expansion.