复旦大学80后博士Nature子刊发表癌症新成果

【字体: 时间:2015年09月30日 来源:生物通

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  来自复旦大学的研究人员证实,在肝癌中EZH2介导miR-622丧失决定了CXCR4的激活。这一研究发现发布在9月25日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上

  

生物通报道  来自复旦大学的研究人员证实,在肝癌中EZH2介导miR-622丧失决定了CXCR4的激活。这一研究发现发布在9月25日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

复旦大学上海医学院研究学者徐洁杰(Jiejie Xu)博士是这篇论文的通讯作者。其主要研究领域为肿瘤糖生物学。2010年至今发表SCI论文20余篇。

CXC趋化因子受体4 (CXCR4)和它的趋化因子配体12 (CXCL12)与癌症的许多关键步骤,包括血管生成、上皮间质转化(EMT)、侵袭、播散及癌细胞干性有关联。在CXCL12结合后,CXCR4会激活不同的信号通路,尤其是钙释放和细胞迁移、PI3K/AKT和细胞存活、Ras-MAPK与细胞增殖、β-catenin及癌细胞干性。CXCR4/CXCL12在肝癌(HCCs)在进展的各个点发挥多种功能。研究证实这一信号通路的自分泌和/或旁分泌效应维持了癌症生长,诱导了血管生成,并帮助逃避了免疫监视。然而目前尚未确定在肝癌形成中CXCR4表达的分子机制及治疗价值。

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microRNAs (miRNAs)是一类长度约为19-22个核苷酸的非编码小RNA分子,其通过与靶mRNAs的3′非翻译区(3′-UTRs)互作来引起mRNA降解或阻止mRNA翻译。重要的是,一些miRNAs下调可以通过上调癌基因及沉默抑癌基因来促进肿瘤发生。miR-622的功能是通过靶向K-RAS充当肿瘤抑制子。在人类胃癌组织、胰腺癌及壶腹癌中miR-622下调。在肝癌中,特异性miRNAs异常表达与肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭密切相关,它们靶向了与这些细胞功能相关的一些蛋白质(延伸阅读:曹雪涛院士权威期刊发表miRNA研究重要成果 )。

在这篇文章中研究人员证实,异常的CXCR4过表达与肝癌不良预后及侵袭性特征相关。通过敲低CXCR4抑制CXCR4活性,给予的AMD3100或中和抗体在体内外抑制了肝癌细胞形成肿瘤。CXCR4过表达则显示相反的效应。

利用miR文库筛查他们鉴别出了miR-622是CXCR4的一个调控因子。进一步的研究证实,miR-622直接靶向CXCR4 3′非翻译区,通过EZH2诱导H3K27三甲基化及启动子甲基化可在转录水平上抑制miR-622。EZH2/miR-622通过CXCR4促进了肿瘤发生。EZH2介导的miR-622丧失与肝癌患者中CXCR4过表达及不良预后相关。

这项研究确立了,EZH2/miR-622/CXCR4可作为肝癌患者一个潜在的不良预后因子及治疗靶点。

(生物通:何嫱)

作者简介:

徐洁杰

副研究员、硕导。复旦大学医学博士、生物学博士后。先后入选复旦大学上海医学院研究学者、复旦大学卓学计划、上海市青年科技启明星和教育部新世纪优秀人才支持计划。主要研究领域:肿瘤糖生物学。代表性成果:发现Notch1、Src/Akt、PAK1和MGAT5信号在乙肝相关肝癌发生发展中的调控网络;提出基于Notch、MGAT、GALNT、CXCR4和PAK信号的胃癌和肾癌分子分型模型。2010年至今发表SCI论文21篇,包括Gastroenterology、Hepatology、Cancer Research、Brit J Cancer、Ann Surg Oncol、J Urol、BJU Int、Glycobiology、Cancer Science和PLOS One等杂志。获中国博士后科学基金面上项目、中国博士后科学基金特别资助、国家自然科学基金面上项目、复旦大学卓学计划、上海市青年科技启明星、教育部新世纪优秀人才支持计划和国家重大科技专项子课题等7项,共计科研经费383万元。

生物通推荐原文摘要:

EZH2-mediated loss of miR-622 determines CXCR4 activation in hepatocellular carcinoma

The CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) exerts a variety of functions at different steps of hepatocellular carcinoma (HCC) progression. The molecular mechanisms and therapeutic value of CXCR4 in the development of HCC remain undefined. Here we show that aberrant CXCR4 overexpression is associated with poor prognosis and aggressive characteristics of HCC. Suppression of CXCR4 activity via CXCR4 knockdown, AMD3100 or neutralizing antibody administration inhibits hepatoma cell tumorigenesis in vitro and in vivo. CXCR4 overexpression displays the opposite effects. Using Mir library screening we identify miR-622 as a regulator of CXCR4. Further studies show that miR-622 directly target the 3′ untranslated region of CXCR4 and is transcriptionally repressed by EZH2-induced H3K27 trimethylation and promoter methylation. EZH2/miR-622 promotes tumorigenesis through CXCR4. EZH2-mediated loss of miR-622 is found to correlate with CXCR4 overexpression and unfavourable prognosis in HCC patients. This study establishes EZH2/miR-622/CXCR4 as a potential adverse prognostic factor and therapeutic target for HCC patients.

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