Nature Genetics：更年期的早晚由什么来决定

　　

生物通报道 女性更年期出现的早晚，对乳腺癌等疾病风险有着明显的影响，但其内在机制却不为人知。英国剑桥大学等机构的研究人员通过近七万名妇女的分析，发现基因组中有40多个区域与妇女的更年期年龄存在关联。这项成果于周一发表在《Nature Genetics》上。

“我们已经知道，女性何时经历更年期，在一定程度上是由基因决定的。这项研究告诉我们，可能有几百个基因参与，每个都会改变更年期年龄，从几个星期到几年，”这项研究的通讯作者，剑桥大学的John Perry谈道。“令人吃惊的是，参与DNA修复的基因对更年期年龄有着如此重要的影响。”

女性一般在40岁至60岁之间经历更年期。之前的研究表明，更年期出现得早，则乳腺癌风险较低，但骨质疏松、心血管疾病和II型糖尿病的风险较高。

通过69,360名欧洲妇女的全基因组关联研究，Perry及其同事追踪到1,208个SNP，它们与自然绝经的年龄有着明显的关联。根据这些SNP，研究人员在44个基因组区域发现了54个独立信号。

之后，他们又对39,026名经过基因分型的妇女进行荟萃分析，并对10,157名妇女进行了10个低频率非同义SNP的研究。通过综合分析，他们发现了HELB和SLCO4A1基因中的错义等位基因，它们与更年期年龄存在关联。HELB编码了DNA解旋酶B，一种在复制、转录、修复和重组时解开DNA的解旋酶，而SLCO4A1运输有机阴离子，如甲状腺激素和雌酮-3-硫酸盐。

Perry及其同事的分析还指出，DNA损伤应答通路中的其他SNP也对更年期年龄有贡献。通路分析发现，44个区域中的29个包含了一个或多个DNA损伤应答基因。此外，他们还发现了一个SNP信号，与BRCA1的四种常见非同义变异高度相关。这些变异与乳腺癌的易感性没有关联。

研究人员指出，尽管他们鉴定出的许多基因对双链断裂修复有作用，但是其他修复机制中的基因，如错配修复和碱基切除修复以及DNA损伤检查点，也与更年期年龄相关联。

利用这些SNP，研究人员开发出一种多基因的风险评分，根据那些SNP的影响大小而进行加权。利用这一点，他们发现，更年期的预测年龄每增加一年，患乳腺癌的风险增加6%。通过这个及更多的分析，研究人员表示，更年期相关变异通过影响更年期年龄而影响乳腺癌的风险。

研究人员进一步推测，减数分裂重组期间的DNA损伤应答，特别是双链断裂修复，可能是调控卵母细胞数量的机制。这随后将影响卵母细胞池的大小，以及绝经发生的年龄。

“如今的许多女性都选择在较大年龄时生孩子，但她们会发现很难自然受孕，因为在绝经前至少十年，生育能力开始下降，”另一资深作者Anna Murray谈道。“我们的研究增加了我们对女性生殖衰老的认识，这有望开发出新的疗法，以避免更年期提前。”（生物通 薄荷）

原文检索

Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair

Nature Genetics (2015) doi:10.1038/ng.3412