揭开线粒体的另一阴暗面

　　

生物通报道：线粒体在我们体内扮演着多重角色，这个结构能完成不同的细胞间功能，受到多种复杂的信号途径的动态调控。近年来科学家们对于这个总是带来惊喜的细胞器兴趣多多，这主要是因为一些研究表明，线粒体不仅能作为细胞的能量库，而且还执行着多种功能。2015年5月，国际著名杂志Cell就推出了特辑：多面线粒体。相关阅读：Cell特辑：多面线粒体。

线粒体有其阴暗的一面，在某些条件下，它能够促进肿瘤的发生。2015年三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》发表的一项研究中，来自英国、美国和荷兰的科学家，详述了线粒体外膜通透性（MOMP）引发基因组不稳定性进而导致肿瘤的机制（Cell子刊：线粒体的阴暗面）。此外，美国宾夕法尼亚大学的研究人员也在2015年七月六日的《Oncogene》杂志上报道称，线粒体的缺陷，在正常细胞到癌细胞的过渡过程中起着关键作用。当科学家破坏线粒体的一个重要组成部分后，正常细胞就呈现出癌细胞的特性（线粒体缺陷 开启肿瘤模式）。

新年伊始，在Nature子刊《Nature Medicine》发表的一项研究中，来自美国华盛顿大学等处的研究人员，揭开了线粒体的另一个阴暗面。他们发现，线粒体可能会触发狼疮样的炎症反应。

我们知道，线粒体呼吸和能量转换会产生一些副产物，包括渴望参与化学变化的分子。这些活性氧就像双刃剑，可以损害身体，也可以保护它。出于一些尚不明确的原因，狼疮和其他慢性炎症疾病中的某些白细胞，也会产生大量的线粒体活性氧物种。

来自美国华盛顿大学和国立卫生研究院的研究人员，一直致力于了解“这些化学物质和其他线粒体物质，如何在系统性红斑狼疮中引发了身体的自我攻击”。研究人员指出：“因为线粒体是活性氧的一种有效来源，并且，最近有报道称线粒体DNA参与了炎症反应，因此，我们想要检测它们在这种自身免疫性疾病中的作用。”

红斑狼疮在年轻女性中更为常见，其症候群在患者之间有所差异。其严重程度从轻微到致残疾。在一些病人中，狼疮可危及生命。目前还没有方法可以治愈它。周期性耀斑会影响身体的一个或多个部位。在耀斑中，燃烧的皮疹就像狼爪的抓伤，常常使脸颊变红。关节、肾脏和心脏周围的口袋，会变得肿胀和疼痛。如果大脑处于自身免疫的攻击，就会发生头痛、癫痫发作或精神病发作。

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中性粒细胞——正常捕获病原体的白细胞，是自身免疫性疾病的一个“嫌犯”。细菌、受损的细胞以及身体产生的免疫颗粒，可刺激中性粒细胞在其外部产生一种网状结构，企图诱捕冒犯者。过去的研究表明，这些陷阱也可能有助于狼疮对器官的损伤。中性粒细胞胞外陷阱或NETs的形成，可导致一种形式的细胞死亡，称为NETosis。异常的NETosis或受损的NET，可能在几种自身免疫性疾病中（包括红斑狼疮）发挥作用。在小鼠研究中，抑制NETosis的药物可改善红斑狼疮。这些药物还可以减少动脉硬化和凝血异常。然而，这些陷阱是如何产生的，在没有感染存在时它们是如何引发炎症的，都是不明确的。

这些问题和这些现象对狼疮样疾病有贡献？目前，UW风湿病学教授Keith B. Elkon和关节炎、肌骨骼和皮肤疾病国家研究院系统性自身免疫疾病部门负责人Mariana J. Kaplan带领的一个研究团队，正在对其进行探索。他们在最近的研究中报道称，狼疮患者中常见的RNA-蛋白质复合物，可在一个依赖于线粒体活性氧的过程中，通过NETosis诱导细胞死亡。

通常，细胞具有防止氧化DNA损伤的机制。在免疫复合物刺激的NETosis的情况下，细胞的生存模式被打乱。核膜破裂，从而使基因组DNA暴露于活性氧物种。研究人员解释说，与基因组DNA相比，线粒体基因更容易受到氧化损伤的影响。在免疫复合物刺激中性粒细胞后，细胞的线粒体上升到细胞表面。它们通过中性粒细胞外的陷阱，将氧化的线粒体DNA排放到它们的环境中。

在实验室的研究中，研究人员指出，这种氧化线粒体DNA的细胞外释放，可促进炎症反应。当这个DNA被注射到小鼠体内时，它不受欢迎的存在，能被DNA传感器检测到，并导致一种叫做“STING”的蛋白质的激活。一种化学警告发出。由此产生的1型干扰素信号会呼叫抗菌防御和其他免疫反应。

在对狼疮小鼠模型的一项相关研究中，研究人员用清除线粒体活性氧溢出的清除剂处理小鼠。他们发现，这可能会降低Ⅰ型干扰素反应，以及狼疮的严重程度。根据研究报告，这一发现与自身免疫性疾病有临床相关性，因为不同的活性氧物种抑制剂目前正在进行临床测试，用于治疗其他疾病。它们可以作为全身性自身免疫的潜在治疗药物。

在研究项目的临床部分中，研究人员从系统性红斑狼疮患者和慢性肉芽肿性疾病患者中，获得了一类不同的中性粒细胞——低密度的粒细胞。研究人员指出，线粒体活性氧物种在低密度粒细胞的自发性NETosis细胞死亡中，发挥了必要的作用。此外，释放的NETs中含有大量的氧化线粒体DNA。作者指出：“这些研究结果强调了线粒体在‘自身免疫性疾病中性粒细胞外陷阱的产生过程、以及的促炎症的氧化线粒体DNA的产生过程中’所起的作用。”

总之，这些结果提供的证据表明，富含线粒体DNA的中性粒细胞胞外陷阱，可以帮助触发狼疮样疾病，并可能带来新的治疗方法。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease
Abstract: Neutrophil extracellular traps (NETs) are implicated in autoimmunity, but how they are generated and their roles in sterile inflammation remain unclear. Ribonucleoprotein immune complexes (RNP ICs), inducers of NETosis, require mitochondrial reactive oxygen species (ROS) for maximal NET stimulation. After RNP IC stimulation of neutrophils, mitochondria become hypopolarized and translocate to the cell surface. Extracellular release of oxidized mitochondrial DNA is proinflammatory in vitro, and when this DNA is injected into mice, it stimulates type I interferon (IFN) signaling through a pathway dependent on the DNA sensor STING. Mitochondrial ROS are also necessary for spontaneous NETosis of low-density granulocytes from individuals with systemic lupus erythematosus. This was also observed in individuals with chronic granulomatous disease, who lack NADPH oxidase activity but still develop autoimmunity and type I IFN signatures. Mitochondrial ROS inhibition in vivo reduces disease severity and type I IFN responses in a mouse model of lupus. Together, these findings highlight a role for mitochondria in the generation not only of NETs but also of pro-inflammatory oxidized mitochondrial DNA in autoimmune diseases.