三篇Science文章聚焦mTORC1

　　

生物通报道  细胞必须感知它们的环境以确定条件是否适合于生长。尽管研究已确定了多蛋白质复合物mTORC1在这一过程中发挥重要的生理功能，当前却尚未阐明mTORC1的装配及它的丝氨酸-苏氨酸激酶功能调控机制（延伸阅读：管坤良教授Cell Research发表新成果 ）。

在最新一期（1月1日）的《科学》（Science）杂志上，瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)的Aylett等帮助揭示了mTORC1的分子学基础。Whitehead生物医学研究所及麻省理工学院的Wolfson等，及麻省理工学院的Saxton等则确定了亮氨酸调控mTORC1的机制。

mTOR信号通路由于处于生长调节的中心环节而倍受关注。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(mTORC)由2个功能和结构都不同的多蛋白复合物mTORC1和mTORC2构成。mTORC1调控蛋白质和核糖体的生物合成、营养物质的吸收和细胞自噬等过程。mTORC2调控肌动蛋白细胞骨架的排列、细胞的存活、脂质的合成等过程。一般认为，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素不敏感。

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mTORC1是由核心组分mTOR、Raptor和mLST8及几个非核心亚基构成，一直以来人们都不清楚Raptor嵌入这一结构中，促进底物特异性的机制。在第一篇Science文章中，Aylett等利用冷冻电子显微镜结合对嗜热毛壳菌Raptor的晶体学研究，揭示出了人类mTORC1结合FK506结合蛋白（FKBP）-雷帕霉素的结构。证实Raptor为mTORC1提供了重要的结构支持及底物特异性。

在第二篇Science文章中，Wolfson等解开了一个长期存在的问题：mTORC1信号通路是如何检测到亮氨酸存在的。他们证实以往确定参与氨基酸检测的三成员蛋白家族Sabatini中的一员——Sestrin2是一种高度特异的亮氨酸传感器。Wolfson等发现，当氨基酸不存在的时候，Sestrin2与蛋白复合体GATOR2互作，抑制mTORC1通路和减少细胞生长。他们发现亮氨酸能够直接结合Sestrin2，破坏上述互作，并最终使mTORC1通路激活。

为了更好地认识Sestrins结合亮氨酸的机制，在第三篇Science文章中Saxton等获得了Sestrin2与亮氨酸复合物的晶体。证实Sestrin2包含两个结构相似的结构域，亮氨酸只结合羧基末端结构域。亮氨酸结合口袋的大小和疏水性支持了相比其他氨基酸，完美地结合亮氨酸的侧链，这一口袋突变会影响mTORC1对氨基酸的敏感性。

这三项研究增进了我们对于mTORC1分子结构的认识，并帮助阐明了mTORC1调控的重要方面。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Structural basis for leucine sensing by the Sestrin2-mTORC1 pathway. Science 1 January 2016: 53-58.Published online 19 November 2015

Architecture of human mTOR complex 1.Science 1 January 2016: 48-52.Published online 17 December 2015

Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science 1 January 2016: 43-48.Published online 8 October 2015