汕头大学发表重要研究成果：聚焦癌症性别差异之谜

包括食管癌在内的诸多恶性肿瘤都有男性高发并且预后更差的特点，但这种性别差异背后的机制一直是个迷，在临床上缺乏针对性的个体化防治方案。汕头大学张灏教授课题组发现雄性激素受体AR信号通路在不良生活方式导致的肿瘤持续炎症反应中起重要调节作用。

　　

生物通报道：包括食管癌在内的诸多恶性肿瘤都有男性高发并且预后更差的特点，但这种性别差异背后的机制一直是个迷，在临床上缺乏针对性的个体化防治方案。来自汕头大学的研究人员发现雄性激素受体AR信号通路在不良生活方式导致的肿瘤持续炎症反应中起重要调节作用，这一成果从一个角度揭开了食管癌性别差异之谜，为生活行为因素与体内基因互作在癌症中的重要性提供了新证据，为个性化预防和干预食管癌提供了新的选择。

这一研究成果公布在11月1日的The Journal Pathology杂志上，领导这一研究的是汕头大学肿瘤研究中心主任张灏教授，合作单位包括华东师范大学上海重点实验室，美国Baylor 医学院分子细胞生物学系李晓涛教授课题组等。张教授在肿瘤转化研究方面近年来取得了不少重要成果。

食管癌是消化道高发恶性肿瘤之一，占全世界癌症死亡原因的前六位。我国是食管癌高发国家，患者人数占全世界的一半以上。目前食管癌缺乏相应的靶向药物和特异诊断标志物，5年生存率仅为20~40%。食管癌特点之一是在男性高发并且预后比女性更差。事实上诸多肿瘤如肝癌，胃癌，食管癌等均表现为男高女低。这一问题是临床和基础相关领域长期令人关注，并且一直没有解开的谜。

汕头大学医学院张灏教授课题组通过对多个病人样本进行队列生存分析后发现吸烟病人的AR表达水平与预后密切相关，同时体外和体内实验表明AR表达异常能够促进肿瘤生长和进展。

鉴于吸烟等男性为主的生活行为方式可以导致细胞慢性炎症反应，研究人员通过芯片筛选，生物信息学分析和分子生物学等发现炎症因子IL-6是受AR转录调控的新的靶基因。

之后进一步发现AR和IL-6形成反馈环，通过反复互作持续激活STAT3等癌基因通路进而促进肿瘤。说明AR在吸烟等生活行为方式导致的癌症相关不可逆炎症中起介导和桥梁作用。

这项研究从一个角度揭开了食管癌性别差异之谜，为生活行为因素与体内基因互作在癌症中的重要性提供了新证据，为个性化预防和干预食管癌提供了新的选择。

原文摘要：
Reciprocal androgen receptor/interleukin-6 crosstalk drives oesophageal carcinoma progression and contributes to patient prognosis

Oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC), a leading lethal malignancy of the digestive tract, is characterized by marked gender disparity. Clarifying the roles of the function and regulatory pathway of the androgen receptor (AR) will improve our understanding of oesophageal cancer progression, thereby facilitating the personalized management of ESCC. Here we report evidence to show that AR is a key mediator of inflammatory signals in ESCC cancer progression. High AR expression was associated with poor overall survival in tobacco-using ESCC patients but not in ESCC patients not using tobacco. A gain and loss of AR function enhanced and repressed ESCC cell growth, respectively, by altering cell cycle progression. In mice bearing human ESCC xenografts, silencing AR expression attenuated tumour growth, whereas AR overexpression promoted tumour growth in mice of different androgen statuses (male, female, and castrated male). Array assays revealed that the inflammatory cytokine interleukin-6 (IL6) is a prominent AR target gene in ESCC. By directly binding to the IL6 promoter, AR enhances IL6 transcription, and IL6 can in turn activate AR expression, thus forming a reciprocal regulatory circuit to sustain STAT3 oncogenic signalling in ESCC. Moreover, high expression levels of both AR and IL6 in human ESCC predict poor clinical outcome in tobacco users. Together, these data establish that AR promotes ESCC growth and is associated with poor patient prognosis. The discovery of a positive feedback loop between IL6 and AR bridges the knowledge gaps among lifestyle factor-associated inflammation, gender disparity and oesophageal carcinoma.