西安交大一附院李磊教授Cell Res用单细胞外显子组测序研究肾细胞癌

　　

生物通报道：肾细胞癌（RCC）占成人恶性肿瘤的3%，和肾肿瘤的90%～95%。转移性疾病通常会对放疗和化疗产生耐药性。免疫治疗表现出15%至20%的有限反应率。肿瘤干细胞（CSCs）是肾癌发生、发展以及耐药性的关键参与因子。以前的研究已经表明，RCC是一种遗传学明显不同的成人癌症，具有相对较低的突变率。测序分析表明，一些常见的体细胞突变在RCC患者之间是共有的。最近，单细胞外显子组测序已被用于评估许多类型肿瘤中的体细胞突变。然而，尚未系统地将该技术用于识别RCC的CSCs中的关键基因。延伸阅读：Cell综述：肾细胞癌基因全景图；Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）联用治疗转移性肾细胞癌1期临床研究结果发布。

最近，来自西安交通大学第一附属医院、中科院生物物理研究所、北京Jianlan医学研究所、深圳罗湖医院、中科院微生物研究所和诺禾致源生物信息科技有限公司的研究人员，利用单细胞外显子组测序，将KCP、LOC440040和LOC440563突变确定为肾细胞癌干细胞中的驱动因子。相关研究结果发表在12月16日的《Cell Research》杂志。这篇论文的通讯作者是西安交通大学第一附属医院泌尿外科教授李磊博士。

在这项研究中，研究人员利用单细胞外显子组测序，发现CD133+ RCC细胞有CSC特性，并可能来源于癌细胞，而不是正常肾细胞。KCP、LOC440040和LOC440563突变是新的肾肿瘤干细胞驱动基因。LOC440563编码一个RNA结合蛋白，其属于不均一核糖核蛋白（hnRNPs）。它影响前mRNA的加工、代谢和运输。LOC440563在结肠癌中是显著突变的；然而，这些基因突变不同于我们在RCC肿瘤干细胞中所确定的。考虑到hnRNP家族对DNA损伤修复的贡献，很可能LOC440563突变通过损害DNA修复过程而驱动CSC的多能性。

LOC440040是一个GRM5（谷氨酸受体、代谢型5）假基因。GRM5属于mGluR家族，失调的谷氨酸信号参与了许多类型的癌症，如神经胶质瘤、黑色素瘤。然而，LOC440040和癌症之间的关系目前还不清楚。确定突变体LOC440040是否影响RCC CSC群的谷氨酸能信号，将是十分必要的。

KCP编码一个分泌蛋白，它在TGF-β途径的调控作用中发挥复杂的作用。异常的KCP水平可能导致无数的肾脏病理与癌症。这项工作中所确定的KCP突变是否通过影响TGF-β信号而促进肿瘤干细胞的自我更新？十分有必要弄清这些问题。最后，这项研究表明，KCP、LOC440040、LOC440563突变——目前存在于至少20%的参与调查的患者中，构成了强大而危险的驱动因子，促进肾细胞癌癌细胞重编程为CSCs。因此，它们可以作为RCC重要的预后因素和治疗靶点。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Single-cell exome sequencing identifies mutations in KCP, LOC440040, and LOC440563 as drivers in renal cell carcinoma stem cells. Cell Research advance online publication 16 December 2016; doi: 10.1038/cr.2016.150