李于研究组Hepatology解析胰岛素抵抗

　　

　2月29日，国际学术期刊Hepatology 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所李于研究组的最新研究成果Fibroblast Growth Factor 21 Improves Hepatic Insulin Sensitivity by Inhibiting Mammalian Target of Rapamycin Complex 1，该研究揭示了成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为营养感受器mTORC1复合物的抑制剂，以自分泌或旁分泌的方式调控肝脏的胰岛素敏感性和全身葡萄糖代谢平衡。

　　2型糖尿病是典型的慢性疾病之一，胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。开发具有胰岛素高敏感性的靶标药物，是目前提高糖尿病治疗效果的最有效途径之一。曾有研究显示，FGF21是一种主要由肝脏产生和分泌的激素，通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21，能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。目前关于FGF21的研究逐年增多，但有关FGF21在机体内的分子作用机制仍然不太清楚。

　　李于组研究人员龚琦等在该实验室前期研究基础上（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Li Y, et al, JBC, 2013），通过深入的体内和体外小鼠实验发现，当敲低FGF21的肝脏特异性受体βKlotho后，FGF21的胰岛素增敏作用和降血糖效应会降低；在小鼠肝脏、原代肝细胞和人的肝脏细胞系中，FGF21能抑制由胰岛素抵抗引起的mTORC1活性的增加，证明FGF21是mTORC1的一个负性调节因子；实验还发现，当过表达mTORC1的下游关键分子S6K1后，FGF21对小鼠肝脏和原代肝脏细胞的胰岛素增敏作用消失，进一步研究表明，FGF21是通过激活肝脏和原代肝细胞中胰岛素信号通路，进而促进糖原合成，基因敲除TSC1会激活mTORC1，从而抑制FGF21对肝原代细胞糖原合成能力的促进作用，由此推测，FGF21可能是通过抑制mTORC1来促进肝糖原的合成。

　　该研究揭示了FGF21在改善肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢平衡时，直接作用于肝脏，FGF21可能作为mTORC1复合体的抑制因子，通过抑制mTORC1复合体的活性，增加肝脏胰岛素敏感性，促进肝脏糖原储存来增加葡萄糖的利用，从而调节全身葡萄糖代谢的动态平衡。

　　该研究为深入了解FGF21在肝脏和肝细胞中作用的分子机制提供了新的理论基础，同时表明，深入探讨FGF21-mTORC1信号通路，将为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病探寻新的药物靶标，开拓新的研究思路。

　　该课题得到国家自然科学基金和中科院****的支持。

　

　　图：FGF21及其特异性受体βKlotho通过抑制mTORC1调节肝脏胰岛素敏感性的分子机制。过量的营养和激素增加mTOR/S6K1复合物的活性，引起IRS-1丝氨酸磷酸化增加及其活性降低，通过负反馈调节抑制胰岛素信号通路；而FGF21能够抑制mTORC1和降低IRS-1丝氨酸磷酸化并增加其活性，从而提高胰岛素敏感性并改善全身血糖平衡。

原文摘要：

Fibroblast Growth Factor 21 Improves Hepatic Insulin Sensitivity by Inhibiting Mammalian Target of Rapamycin Complex 1.

Among the 22 fibroblast growth factors (FGFs), FGF21 has now emerged as a key metabolic regulator. However, the mechanism whereby FGF21 mediates its metabolic actions per se remains largely unknown. Here we show that FGF21 represses mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and improves insulin sensitivity and glycogen storage in a hepatocyte-autonomous manner. Administration of FGF21 in mice inhibits mTORC1 in the liver, whereas FGF21 deficient in mice display pronounced insulin-stimulated mTORC1 activation and exacerbated hepatic insulin resistance. Strikingly, hepatic βKlotho knockdown or hepatic hyperactivation of mTORC1/S6K1 abrogates hepatic insulin sensitizing and glycemic control effects of FGF21 in diet-induced insulin resistant mice. Moreover, FGF21 improves MCD diet-induced steatohepatitis.