王红阳院士权威期刊连发癌症新成果

　　

生物通报道  近期，第二军医大学东方肝胆外科医院的王红阳（Hong-Yang Wang）院士与与鄢和新(He-Xin Yan)副教授合作，在肝细胞癌研究中接连取得重要成果，两篇研究论文发表在Hepatology和Oncotarget杂志上。

HBx regulates fatty acid oxidation to promote hepatocellular carcinoma survival during metabolic stress.Oncotarget.DOI: 10.18632/oncotarget.6817

由于高速率地消耗营养物质及血管形成不足，肝细胞癌（HCC）细胞在肿瘤发生发展过程中不断承受着代谢压力。乙型肝炎病毒（HBV）X蛋白(HBx)参与了HBV诱导的HCC发病。

在这项研究中，研究人员调查了HBx在HCC适应代谢压力中所起的功能作用。她们证实，HBx上调提高了细胞内的ATP 和NADPH生成，诱导了对葡萄糖剥夺的抵抗，而通过siRNA耗尽HBx则可破坏这些效应，使得HCC细胞对葡萄糖限制敏感。

想了解Clontech MirTrap系统如何轻松捕获microRNA的靶标请填写联系方式

研究人员证实，尽管在正常培养条件下HBx不影响HCC细胞的糖酵解和氧化磷酸化能力，在缺乏葡萄糖时它促进了脂肪酸氧化（FAO），维持了NADPH和ATP水平。进一步的调查证实，在葡萄糖剥夺的情况下HBx表达通过钙/ CaMKK依赖性信号通路刺激了腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化，这是激活FAO的必要条件。

与之相反，采用乙莫克舍（etomoxir,ETO）可以恢复体外HBx表达细胞对葡萄糖缺乏的敏感性，延迟体内异种移植瘤形成。最后，她们还在异种移植瘤及HBV相关HCC样本中观察到了HBx诱导激活AMPK和FAO信号通路。

研究数据表明，HBx通过激活FAO在维持氧化还原反应和能量稳态中发挥了关键作用，这对于HCC细胞在代谢压力下存活至关重要，或许可以利用来获取治疗利益。

Acetyl-coenzyme A carboxylase alpha promotion of glucose-mediated fatty acid synthesis enhances survival of hepatocellular carcinoma in mice and patients.Hepatology.DOI: 10.1002/hep.28415

肿瘤细胞不同于正常细胞，它们以更频繁的分裂增殖为特征。肿瘤细胞的快速增殖导致对能量和大分子的需求增加。为了满足这些需求，肿瘤细胞的代谢必然会发生重大改变。癌细胞最重要的代谢标志之一就是脂肪从头合成（de novo lipogenesis），这对于人类HCC的发生和进展至关重要。然而，目前尚不清楚在代谢压力情况下脂肪从头合成是否影响了HCCs的生物行为。

在这里，研究人员证实HCCs显示出不同水平的葡萄糖衍生脂肪从头合成，它与HCC对葡萄糖限制的生存反应呈正相关。在HCC中脂肪生成增加是以限速酶ACCα表达增高为特征。在代谢压力过程中ACCα介导的脂肪酸（FA）合成借助脂肪酸氧化（FAO）决定了细胞内的脂类含量——这是维持能量稳态和抑制细胞死亡的必要条件。

与之一致，ACCα过表达促进了肿瘤生长。在营养物质充足的条件下ACCα与CPT1A形成复合物，阻止了它在线粒体分布。在代谢压力过程中，ACCα磷酸化会导致这一复合物分解，CPT1A线粒体定位，由此促进了FAO介导的细胞存活。因此，在葡萄糖缺乏期间ACCα为FAO提供了底物和酶储存。ACCα上调也与存活率不良和手术后疾病复发显著相关。多元Cox回归分析确定了ACCα是不良预后的一个有效预测指标。

这些结果提出了代谢压力下ACCα在维持HCC生存中起关键作用的新见解。并为HCC指出了一个新的诊断标志物和治疗靶标。

王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

去年，王红阳院士与第二军医大学的李忠教授合作证实，A20通过抑制Twist1表达阻止了肝细胞癌增殖及转移。这一研究发现发布在2015年11月4日的Molecular Cancer杂志上（王红阳院士、李忠教授Molecular Cancer发表癌症新成果 ）。

2015年10月，王红阳院士和合作者们对HCC进行了深入研究。他们发现，蛋白Merlin的一个剪切变体会促使HCC出现转移。这一成果发表在Nature Communications杂志上（王红阳院士Nature子刊发表癌症研究新发现 ）。

2014年王红阳院士领导第二军医大学的研究人员证实，通过TLR4与肿瘤细胞释放的高迁移率族蛋白Bl(high mobility group box 1,HMGB1)相互作用，血小板促进了肿瘤转移。这一重要的研究发现发表在10月的Nature Communications杂志上（王红阳院士Nature子刊发表癌症新文章 ）。

（生物通：何嫱）

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
。
长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因P28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶PCP-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。

鄢和新

1996年本科毕业于第三军医大学，1999年考入第二军医大学东方肝胆外科医院，师从王红阳院士，2004年获博士学位并留校工作。主要研究方向为肿瘤干细胞和生物治疗。2003年获复旦大学谈家桢生命科学奖学金，2004年获上海市优秀博士学位论文和全军优秀博士学位论文，2005年获日本明治乳业生命科学奖，2007年获上海市第十一届“银蛇奖”提名，2008获年上海市“十大杰出青年”提名。