中科院Cell Research：CircRNA衍生的假基因

　　

生物通报道  中科院上海生命科学研究院的杨力（Li Yang）博士领导研究人员，在小鼠和人类基因组中鉴别出了一些潜在的环状RNAs(circRNAs)衍生假基因（pseudogene）。研究结果发布在3月29日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

circRNA是近年来RNA领域最新的研究热点。它是前体RNA（pre-mRNA）通过一种叫做反向剪接反应（back-splicing）的特殊选择性剪接产生，且在真核细胞中广泛表达的环形内源性RNA分子。尽管被低效地加工，大多数呈低水平表达，研究发现一些circRNAs源自与人类疾病相关的基因组位点，且有越来越多的证据表明它们在转录、转录后及翻译调控中的潜在作用。但目前对于这些异常稳定的circRNAs是否可以逆转录及最终作为加工的假基因插入到宿主基因组中却一无所知。

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理论上，一个线性mRNA衍生的假基因会与它的亲本线性mRNA保持相同的外显子先后顺序。相比之下，circRNA衍生的假基因将会具有倒序的外显子- 外显子连接点 (Exon-exon junction, EEJ)。

利用这一特征，研究人员开发出了一种计算管道(CIRCpseudo)在小鼠参考基因组中鉴别潜在的circRNA衍生假基因。其中，至少有33个假基因有可能来自于RFWD2基因座的同一环状RNA，具有特征性的非共线性反向剪接连接区序列，以倒序锚定外显子6-外显子2。由于存在非共线性外显子6-外显子2连接区序列，他们将这33个假基因称作“高可信度circRFWD2衍生假基因”。此外，他们还在小鼠基因组发现了9个RFWD2相关假基因，将它们称作为“低可信度circRFWD2衍生假基因。”随后利用一种相似的策略，研究人员也在人类基因组中发现了一些高可信度和几十个低可信度circRNAs衍生假基因。

这项研究证实，一些假基因可由circRNAs反转录转座而来，并在哺乳动物基因组中遗传。它们存在于基因组中有可能通过提供增加的CTCF结合位点重塑了基因组结构。不过作者们指出，还需要进一步的研究努力阐明circRNA反转录转座的分子机制，在不同的物种中注释circRNA衍生假基因，分析它们在各种转录组中的表达模式，证实它们在细胞中其他意想不到的作用。

2014年，杨力课题组和上海生命科学院的陈玲玲研究小组利用全基因组分析方法和circRNA重演，证实是外显子环化依赖于两侧的内含子互补序列。他们的结果支持了内含子配对驱动环化这一假说，证实是内含子的互补序列介导了外显子环化，生成的选择性环化产物有可能进一步扩大了哺乳动物转录后调控的复杂性。研究论文发表在9月18日的Cell杂志上（中科院Cell新文章聚焦环状RNA ）。

尽管circRNA分子很丰富，它们的生成机制却鲜为人知。并且对于它们在我们的生物学中所起的作用也知之甚少，甚至几乎一点都不了解它们在疾病中的作用。在发表于2014年9月Molecular Cell杂志上的一篇论文中，耶路撒冷希伯莱大学的Sebastian Kadener博士实验室与Max Dellbruck研究所Nikolaus Rajewsky教授实验室合作，揭示了circRNAs是如何生成的（Cell子刊揭开神秘环状RNA的面纱 ）。

来自中国科技大学、华中师范大学等处的研究人员报告称，他们鉴别出了一类与RNA聚合酶Ⅱ相关的环状RNA（circRNAs），将之命名为外显子-内含子circRNAs（EIciRNAs）。并证实这些EIciRNAs调控了细胞核中的转录。这些研究成果在线发表在2015年2月的Nature Structural & Molecular Biology杂志上（中国科技大学Nature子刊聚焦环状RNA ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

CircRNA-derived pseudogenes

Circular RNAs (circRNAs) from pre-mRNA back-splicing have been recently re-discovered genome-wide in metazoans by taking advantage of RNA deep-sequencing (RNA-seq) of the non-polyadenylated transcriptomes and specific computational pipelines that can retrieve the non-colinear back-splicing junction reads1,2,3,4,5. Despite being inefficiently processed and mostly expressed at a low level1,2,6,7,8, some circRNAs are derived from genomic loci associated with human diseases9, and increasing lines of evidence have suggested their potential roles in transcriptional, post-transcriptional and translational regulation10. However, nothing is known about whether these exceptionally stable circRNAs can be retrotranscribed, and ultimately inserted back into the host genome as processed pseudogenes.

作者简介：

杨力

1994.09-1998.06  兰州大学生物化学学士
1998.09-2004.03  上海生科院生化细胞所生物化学与分子生物学博士
2004.03-2004.07  上海生科院生化细胞所研究助理
2004.07-2006.12  美国耶鲁大学博士后
2007.01-2010.09  美国康涅狄格大学健康中心博士后
2010.10-2011.07  上海生科院科研处长
2011.07-         上海生科院计算生物所研究员课题组长
 
研究方向：
从1990年开始到2001年第一个人类全基因组测序结果发表，人类基因组计划仅耗材花费就高达30亿美元。利用新一代高通量测序技术，基因组测序的时间和耗费被极大地降低了，这使得高通量测序技术被广泛的应用于生命科学研究的各个领域中，极大的促进了现代生命科学的发展。我们利用高通量测序技术和相应的计算生物学分析方法，对真核生物RNA的表达调控在全转录组水平进行系统检测，主要围绕模式生物果蝇和人源胚胎干细胞及其定向分化的RNA选择性剪接和非编码RNA功能作用进行研究 ，并系统解析RNA的复杂调控网络。我们将利用实验（包括新一代高通量测序，分子和细胞生物学等）和计算（包括统计，生物信息等）生物学的方法进行系统研究，以期拓展我们在全转录组水平对RNA重要生理功能及其调控作用的全面认识。