关键蛋白AMPK的意外新作用

【字体: 时间:2016年04月28日 来源:生物通

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  最近,索尔克生物研究所的科学家发现,细胞能量开关AMPK,也在发育过程中起着意想不到的作用。这种关键的联系,可以帮助研究人员更好地理解癌症和糖尿病通路。相关结果发表在《Genes & Development》杂志。

  

生物通报道:AMPK是一个调控能量稳态的重要激酶,也是一个参与许多细胞信号传导通路的关键蛋白。目前认为,AMPK在包括2型糖尿病、免疫疾病和癌症在内的许多病理状态中,都起着重要的调节作用,是转化医学研究的热点。

最近,索尔克生物研究所的科学家发现, AMPK也在发育过程中起着意想不到的作用。这种关键的联系,可以帮助研究人员更好地理解癌症和糖尿病通路。

AMPK是一个复杂的蛋白质,负责监管细胞的能量输入和输出,以保持细胞的平稳运转。如果AMPK是一个汽车传感器,那么它能指示何时需要加油,或降低空调来节约能源。类似地,如果细胞的燃料供应——营养匮乏,AMPK会减慢细胞生长并改变它的新陈代谢。本文资深作者、索尔克研究所的Reuben Shaw教授之前发现,AMPK可以阻止肿瘤飞速发展的新陈代谢,以及恢复糖尿病患者肝脏和其他组织的正常功能。相关阅读:Science破解线粒体重要谜题切断癌细胞的补给线——自噬Cell子刊:阻止致命癌症扩散的新基因

Shaw指出:“虽然我们对与糖尿病和癌症相关的AMPK有极大的兴趣,老实说,我们并不知道这个激酶在发育过程中的不同细胞群中是如何变化的。”这项研究除了为干细胞疗法提供新的见解之外,也有助于改进癌症治疗,相关结果发表在《Genes & Development》杂志。

本文第一作者、索尔克研究所研究助理Nathan Young表示:“开始,我们使用CRISPR技术在胚胎干细胞中编辑删除AMPK途径的两个重要组件。刚开始的时候,我们没有看到任何差异,但当我们促使细胞分化时,事情变得有趣。”

通常,胚胎干细胞能够产生更多的特化细胞,它们构成了三大胚芽层——内胚层、外胚层和中胚层,最终发展成为有机体中所有不同的细胞类型。然而,没有功能性AMPK途径的细胞,不能有效地制造内胚层(有机体最里面的一层),而是制造了太多的外胚层(会变成皮肤)。

Shaw说道:“这些细胞不能做出正确的选择。这种代谢途径的第一个倾向是,告诉细胞成为什么样的特化组织。”

据研究人员介绍,值得注意的是,当他们进一步研究AMPK缺陷型细胞的基因表达模式时,他们发现,大量的下调基因与一个特定的细胞结构——溶酶体有关。这个至关重要的独立细胞器包含有腐蚀性酶,可降解细胞材料以重复使用组件——细胞的垃圾处理和回收中心。

研究人员发现,这种溶酶体的损失,是由于缺失一个名为Tfeb的转录因,这开启了溶酶体基因在饥饿时的表达。通过简单地将Tfeb引入不正常的细胞,该研究团队能够恢复正常的发育和分化。

Shaw表示:“据认为,溶酶体和AMPK以某种方式发生联系,但没有人想过,如果你没有这种能量开关,会得不到溶酶体。将AMPK途径与溶酶体联系在一起,引出了一个问题:这个途径是否是抗癌通路的一部分。”

目前,溶酶体抑制剂已经应用于几十项乳腺癌、肺癌、胰腺癌和脑癌临床试验中,但是溶酶体和肿瘤之间的联系并不明确。Shaw说:“我们正在解码这些潜在的联系,可能指示一种抗癌药物何时以及如何可能起作用。这项工作也可以帮助我们研发出更好的、更具体的方法,在癌症中靶定溶酶体。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
AMPK governs lineage specification through Tfeb-dependent regulation of lysosomes
Abstract: Faithful execution of developmental programs relies on the acquisition of unique cell identities from pluripotent progenitors, a process governed by combinatorial inputs from numerous signaling cascades that ultimately dictate lineage-specific transcriptional outputs. Despite growing evidence that metabolism is integrated with many molecular networks, how pathways that control energy homeostasis may affect cell fate decisions is largely unknown. Here, we show that AMP-activated protein kinase (AMPK), a central metabolic regulator, plays critical roles in lineage specification. Although AMPK-deficient embryonic stem cells (ESCs) were normal in the pluripotent state, these cells displayed profound defects upon differentiation, failing to generate chimeric embryos and preferentially adopting an ectodermal fate at the expense of the endoderm during embryoid body (EB) formation. AMPK−/− EBs exhibited reduced levels of Tfeb, a master transcriptional regulator of lysosomes, leading to diminished endolysosomal function. Remarkably, genetic loss of Tfeb also yielded endodermal defects, while AMPK-null ESCs overexpressing this transcription factor normalized their differential potential, revealing an intimate connection between Tfeb/lysosomes and germ layer specification. The compromised endolysosomal system resulting from AMPK or Tfeb inactivation blunted Wnt signaling, while up-regulating this pathway restored expression of endodermal markers. Collectively, these results uncover the AMPK pathway as a novel regulator of cell fate determination during differentiation.


 

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