Cell综述解析免疫检查点阻断癌症疗法

最新一期（4月7日）Cell杂志发表了综述文章，介绍了结合免疫检查点阻断（checkpoint blockade）的癌症疗法，指出组合不同的传统或者靶向癌症疗法，能有效的提高免疫癌症疗法的疗效。

　　

生物通报道：癌症免疫疗法风靡全球，去年美国前总统卡特确认罹患恶性黑色素瘤且已经转移扩散，但仅仅几个月后，卡特通过社交平台宣布他通过癌症免疫疗法扫清了癌细胞。4月生命科学界名人名言

但是关于这种给不少癌症患者带来新希望的治疗方法依然存在不少争议，在临床上只有20%的患者会对这些癌症免疫疗法产生应答，科学家们亟待研发出更为可靠的治疗方法。最新一期（4月7日）Cell杂志发表了题为“Combination Cancer Therapies with Immune Checkpoint Blockade: Convergence on Interferon Signaling”的综述文章，介绍了结合免疫检查点阻断（checkpoint blockade）的癌症疗法，指出组合不同的传统或者靶向癌症疗法，能有效的提高免疫癌症疗法的疗效。

文章指出，要想激活内源性抗肿瘤T细胞，一种方法就是阻断免疫细胞和其它白细胞表达的抑制受体，或者免疫检查点，抑制剂能帮助重新激活肿瘤中的免疫作用，从而开启机体天然屏障，杀死癌细胞。2014年NEJM上发表的一篇文章对这种方法的临床反应遗传学基础进行了研究。

在免疫疗法中，免疫系统会破坏恶性肿瘤。一类这样的治疗方法可靶定CTLA-4——在杀伤T细胞表面表达的一个分子，通常阻断它们的增殖。阻断CTLA-4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应——这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。然而，并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。

研究人员假设具有高度突变细胞的肿瘤，可能对CTLA-4封锁最敏感。为了检验这一假设，他们对25名接受抗CTLA-4抗体治疗患者肿瘤中所有表达为蛋白质的基因，进行了外显子组测序和比对，发现在某种程度上，这是真的。同时进一步实验也表明来自有治疗反应患者的杀伤T细胞，可被突变四肽（而不是正常的）的合成复制品强效激活。来自健康者的T细胞，对突变肽没有反应，表明讨论中的T细胞反应对黑色素瘤有特异性。如何预测突破性免疫疗法的临床反应？

另外一项研究则发现免疫检查点蛋白VISTA和PD-1非重复性调控了鼠类T细胞反应。VISTA是近期发现的一个免疫检查点蛋白，研究发现它可以抑制T细胞的反应。研究人员鉴别了VISTA基因敲除（KO）小鼠、PD-1 KO小鼠和VISTA/PD-1双KO小鼠的免疫反应特征，从中发现VISTA在控制T细胞激活过程中发挥了不同于PD-1/PD-L1信号通路的非重复作用。这些研究结果为共同靶向VISTA和PD-1信号通路来治疗诸如癌症一类的T细胞调控性疾病提供了理论依据。

此外，去年来自美国Dana-Farber癌症研究院等处的研究人员发现一些能通过一种新型癌症免疫疗法得到治疗的转移性黑色素瘤患者，他们产生的肿瘤抗原并不同。这种新治疗方法主要利用一种称为ipilimumab的药物，ipilimumab是一种单克隆抗体，作用为与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体（CD80/CD86）的相互作用，因此阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖。美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab（商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤。

以前的小型研究表明ipilimumab治疗疗效好的患者，他们的肿瘤出现了多个突变，这些突变产生大量作为免疫系统攻击对象的新抗原蛋白。而最新这些大型实验通过超过百位患者的肿瘤组织分析，发现出现大量肿瘤“新生抗原（neoantigen）”的患者，也就是对ipilimumab治疗疗效最好的患者。

除了这篇综述以外，Cell此前的综述文章：Immune Checkpoint Blockade: A Common Denominator Approach to Cancer Therapy 也概述了免疫检查点的潜在分子信号通路，癌症调控它们的活性来抑制宿主免疫反应的途径，以及发现这些机制将如何促成一些新的治疗方法。基于这些知识来成功施药有望引领人们获得抗癌战争的重大胜利。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Combination Cancer Therapies with Immune Checkpoint Blockade: Convergence on Interferon Signaling

Improving efficacy of immune checkpoint blockade for cancer can be facilitated by combining these agents with each other and/or with other conventional or targeted therapies. Interferon and innate immune signaling pathways in immune and tumor cells have emerged as intriguing determinants of response and resistance, often in complex and seemingly paradoxical ways.

Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer