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利用CRISPR来对付HIV:激活它还是去除它?[创新技巧]

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2016年5月19日 来源:生物通

摘要:

  全球感染慢病毒HIV-1的人数已经超过了2500万。如今,人们可利用抗病毒疗法来控制HIV-1,使得病毒在血液中检测不到。不过,病毒没有完全消失;它只是隐藏在潜伏感染的细胞中。为了真正治愈HIV-1,研究人员需要打败这些隐藏的病毒库,而CRISPR有望完成这一艰难的工作。

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全球感染慢病毒HIV-1的人数已经超过了2500万。如今,人们可利用抗病毒疗法来控制HIV-1,使得病毒在血液中检测不到。不过,病毒没有完全消失;它只是隐藏在潜伏感染的细胞中。为了真正治愈HIV-1,研究人员需要打败这些隐藏的病毒库,而CRISPR有望完成这一艰难的工作。

美国天普大学Kamel Khalili的实验室证明,利用CRISPR来对付HIV有两种可能的策略:利用dCas9-SAM来激活HIV-1的转录并摧毁被感染的细胞;利用野生型的Cas9从被感染的细胞中去除HIV-1基因组。Mary Gearing在Addgene的博客上介绍了如何在体外利用CRISPR来对付HIV-1,以及临床上必须克服哪些障碍。

抗逆转录病毒疗法

HIV-1感染免疫系统中的细胞,特别是CD4+ T细胞,最终导致个体患上获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。抗逆转录病毒疗法(ART)几乎可以消除血浆HIV-1,提高HIV-1患者的预期寿命和生活质量。不过,ART并不能治愈HIV-1。在停止治疗后,患者的病毒水平会迅速恢复到治疗前的水平,因为潜伏感染的细胞中存在病毒库。

同时,虽然患者检测不到血浆HIV-1,但其他慢性病的风险增加,包括痴呆、肠紊乱、神经损伤以及心脏病。为什么机体不能激发免疫反应来摧毁这些病毒库?实际上,免疫系统根本没有到威胁。潜伏感染的细胞很少产生病毒蛋白,因而逃过了免疫检测。为了解决这个问题,人们提出了两种策略。

激活并杀死

为了激活并杀死HIV感染的细胞,研究人员之前使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂来增加HIV-1基因组的转录。在靶向方法中,Zhang等人利用了CRISPR/Cas9协同激活介质(SAM)系统。这个系统利用dCas9-VP64来激活转录,并借助两个激活结构域(MS2和p65)来增强转录激活。

Zhang等人设计了多个gRNA来靶定HIV-1基因组的5’-LTR,并发现SAM靶定在NF-KB结合位点附近的增强子区域,能增强HIV启动子-荧光素酶重组子的激活。在多个HIV-1潜伏T细胞系中,用CRISPR/Cas9 SAM治疗能增加HIV-1激活的比例。在能够产生HIV-1毒性蛋白的细胞系中,CRISPR/Cas9 SAM导致细胞凋亡,说明了真正的“激活并杀死”反应。

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