浙江大学Nature子刊发布重要免疫发现

【字体: 时间:2016年05月25日 来源:生物通

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  来自浙江大学医学院、中山大学、匹兹堡大学等处的研究人员证实,Cxxc1通过调控H3K4三甲基化对于胸腺内的T细胞发育至关重要。这一研究发现发布在5月23日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  

生物通报道  来自浙江大学医学院、中山大学、匹兹堡大学等处的研究人员证实,Cxxc1通过调控H3K4三甲基化对于胸腺内的T细胞发育至关重要。这一研究发现发布在5月23日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

浙江大学医学院的汪洌(Lie Wang)教授,及中山大学的魏来(Lai Wei)教授是这篇论文的共同通讯作者。汪洌的主要研究方向是,揭示信号传导和基因调控决定免疫细胞分化命运,尤其是T淋巴细胞在胸腺内的发育和分化。

魏来教授在T细胞分化的表观遗传学调节及其在眼科疾病致病作用等方面进行了开创性的研究工作,迄今在Nature、Nature Immunology、Immunity等高水平生物医学杂志发表论文50多篇。2015年,魏来教授与清华大学医学院的董晨教授合作发现,Tet2会在T细胞中促进DNA去甲基化,激活细胞因子基因的表达。这一成果发表Immunity杂志上(清华、中大Cell子刊发表表观遗传学重要成果)。2016年,魏来教授与董晨教授课题组通过全基因组分析鉴定了在Tfh细胞的分化过程中Bcl6控制的调控网络。这一成果发表在Cell Reports杂志上(董晨、魏来教授Cell子刊发表免疫研究新成果)。

胸腺是T细胞分化成熟并接受教育选择的中枢免疫器官。胸腺分泌多种细胞因子促进T细胞的成熟,其上皮细胞富含多种类型抗原,为T细胞的发育提供了重要的微环境(复旦刘光伟研究员PNAS发表免疫新文章 )。近年来一些研究发现,诸如DNA甲基化和组蛋白乙酰化/甲基化等表观遗传修饰很大程度上控制了胸腺中的T细胞分化过程。

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近期的研究将Cxxc1确定为是一种未甲基化的CpG结合蛋白,通过它的DNA结合结构域调控了DNA甲基化。它也是H3K4甲基转移酶Setd1复合物的一个组件,通过它的Setd1互作结构域让Setd1和H3K4me3靶向大多数的CpG岛(CpGI)。在小鼠中Cxxc1缺陷可导致围着床期致死性。在体外胚胎干(ES)细胞和人类骨髓细胞系中删除Cxxc1可阻断它们的分化。此外,在体内造血细胞中删除Cxxc1会破坏造血作用。这些数据均表明Cxxc1在发育中起重要作用。尽管研究确定了Cxxc1是胞嘧啶甲基化和H3K4me3的一个调控因子,然而目前尚不清楚Cxxc1是否对胸腺内T细胞发育起作用。

在这篇文章中研究人员证实,Cxxc1缺陷小鼠胸腺中的T细胞发育严重受损。此外,他们在野生型及Cxxc1缺陷胸腺细胞中鉴别出了全基因组范围内的Cxxc1结合位点和H3K4me3修饰位点。研究结果证实通过维持启动子上适当的H3K4me3,Cxxc1直接控制了分别对胸腺细胞生存和T细胞受体信号极为重要的一些关键基因,前者如RORγt,后者包括Zap70和CD8。重要的是,他们证实Cxxc1的一个直接靶标RORγt可以挽救Cxxc1缺陷胸腺细胞的生存缺陷。

这些研究数据有力地支持了,Cxxc1介导的表观遗传程序是胸腺细胞发育必要条件这一结论。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

CXXC finger protein 1 is critical for T-cell intrathymic development through regulating H3K4 trimethylation

T-cell development in the thymus is largely controlled by an epigenetic program, involving in both DNA methylation and histone modifications. Previous studies have identified Cxxc1 as a regulator of both cytosine methylation and histone 3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3). However, it is unknown whether Cxxc1 plays a role in thymocyte development. Here we show that T-cell development in the thymus is severely impaired in Cxxc1-deficient mice. Furthermore, we identify genome-wide Cxxc1-binding sites and H3K4me3 modification sites in wild-type and Cxxc1-deficient thymocytes. Our results demonstrate that Cxxc1 directly controls the expression of key genes important for thymocyte survival such as RORγt and for T-cell receptor signalling including Zap70 and CD8, through maintaining the appropriate H3K4me3 on their promoters. Importantly, we show that RORγt, a direct target of Cxxc1, can rescue the survival defects in Cxxc1-deficient thymocytes. Our data strongly support a critical role of Cxxc1 in thymocyte development

作者简介:

汪洌

 博士,浙江大学免疫学研究所教授,博士生导师。
1995年9月 - 1999年7月浙江大学生命科学院 学士学位
1999年9月 - 2004年8月中国科学院上海生化细胞所 博士学位
2004年10月 - 2010年5月美国国立卫生院癌症研究所 博士后
2010年5月 至今 浙江大学免疫学研究所教授 博士生导师

研究方向:
利用构建转基因小鼠和基因敲除小鼠模型,以分子生物学,流式细胞分析为手段研究免疫细胞分化机制,尤其于是T淋巴细胞在胸腺内的发育和分化。 一种命名为ThPOK(cKrox/Zbtb7b)属于锌指蛋白家族的转录因子,在CD4T细胞于胸腺发育的过程起到了非常关键的作用,但其所控制的靶基因并不清楚。实验室将利用已构建的ThPOK基因敲除小鼠为模型,研究其在CD4T细胞发育过程中相关的基因调控机制。

魏来教授

美国田纳西大学生物信息学和病理学博士,国家“青年****”入选者,中华医学会眼科学分会眼免疫学组委员,中华医学会眼科学分会眼科基础研究发展委员会委员。2006至2013年,分别于美国国家卫生研究院(NIH)关节炎及骨骼肌肉皮肤疾病研究所(NIAMS)、眼科所(NEI)和传统替代医学所(NCCAM)担任博士后、科学家和研究员。2013年回中山大学眼科中心工作,联合创建并主持了由NEI-英国Moorfields眼科医院-中国中山眼科中心-香港中文大学眼科系开展的Human Ocular Immunology Consortium (UNITE)项目,并主持参与多项973课题、国家自然基金项目等。利用高通量测序技术,通过对基因组、表观基因组及微生物组等多种免疫组学研究探索免疫性眼病的病因、诊断和个性化治疗方法,在T细胞分化的表观遗传学调节及其在眼科疾病致病作用等方面进行了开创性的研究工作:发表SCI论文50多篇,拥有4项国际专利,总引用超过3500次。研究成果发表在Nature、Nature Immunology、Immunity等高水平生物医学杂志。

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