第二军医大学苏长青教授Mol Cancer Ther发表癌症治疗新策略

　　

第二军医大学东方肝胆外科医院及国家肝癌科学中心的研究人员，针对癌症细胞内广泛表达的致癌性microRNAs，建立了一种能够同时干扰多种致癌性microRNAs功能并影响多条癌症发生发展信号传导途径活性的肿瘤治疗新策略。这一重要研究成果5月18日在线发表于美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）主办的《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。第二军医大学苏长青（Changqing Su）教授是该篇论文的通讯作者，李晓雅（Xiaoya Li）为第一作者。

苏长青长期从事肿瘤发病机制及生物靶向治疗研究，在抗肿瘤创新药物研发方面得到国家科技重大专项重大新药创制项目的支持。

人类相当数量的基因受microRNAs（miRNAs）的调控，miRNAs分子小、数量多、分布广、作用大，在生物的生命进程中起到关键作用，包括调节细胞早期发育、细胞增殖、干细胞分化和细胞凋亡等。很多研究表明，miRNAs表达谱的改变参与肿瘤发生发展的整个过程。尤其是在肿瘤细胞内特异性高表达的一类致癌性miRNAs（Oncogenic miRNAs，OncomiRs），能够促进肿瘤细胞的发生、增殖、侵袭、转移。肿瘤细胞与其起源的相应正常组织细胞之间miRNAs表达谱的差异，为肿瘤的生物治疗提供了有用的分子靶标。近来，以miRNAs为靶点的肿瘤治疗方案有很多，但现有的治疗性研究大多针对单一miRNA。由于miRNAs作用的靶基因众多，调控机制复杂，一个miRNA可以靶向多个靶基因，一个靶基因也可能受多种miRNAs的调控，miRNAs及其靶基因调控广泛的信号传导途径的活性。因此，单一miRNA表达的干预对肿瘤的抑制效果很有限，癌细胞很容易通过旁路信号传导途径重新获得增殖活力。

苏长青及其课题组成员从肝癌细胞高表达的OncomiRs中筛选出12个作用机制不同、功能效应互补的OncomiRs，包括miR-21、miR-221/222、miR-224、miR-17-5p、miR-10b、miR106b、 miR-151-5p、miR-155、miR-181a/181b、miR-184、miR-1、miR-501，它们在肝癌的发生发展中分别作用于不同的靶基因和信号传导途径，分别对肝癌细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡发挥调控作用，甚至对乙肝病毒（HBV）的感染复制有促进作用，从而有助于HBV相关肝癌的癌变及进展。他们在癌细胞内引入一条人工设计的干扰性长链非编码RNA（Interfering long non-coding RNA, LncRNAi），该LncRNAi同时包含能与上述12个OncomiRs序列互补结合的序列，能够与OncomiRs的靶基因mRNAs竞争结合OncomiRs，从而消耗细胞内高水平的OncomiRs，实现对多种OncomiRs功能的联合干预，对OncomiRs的抑癌性靶基因起保护作用。这样的竞争性保护作用，需要竞争者（即LncRNAi）的拷贝数明显高于被竞争者（即OncomiRs的靶基因mRNAs）才能显现良好的效果。为此，课题组利用了一种能够在肝癌细胞中特异性高拷贝增殖的溶瘤腺病毒载体，介导LncRNAi的表达。随着腺病毒在癌细胞内特异性复制，LncRNAi在癌细胞内大量表达和高拷贝积累，实现对OncomiRs的抑癌性靶基因的竞争性保护作用，达到肿瘤靶向干预的良好且安全的治疗效果。

苏长青建立的这种竞争性消耗OncomiRs的抗癌新策略，可以同时有效封闭多个作用机制不同、或者作用机制互补的OncomiRs，广泛抑制OncomiRs相关的多条信号传导途径，对肿瘤的治疗更为有效。该抗癌策略克服了针对单一miRNA治疗的缺陷，不仅可用于肝癌的治疗，也可为其他肿瘤乃至其它疾病的治疗提供借鉴，具有良好的应用前景和开发价值。该治疗策略同时申请了国家发明专利和国际PCT专利保护。

作者简介：

苏长青：第二军医大学东方肝胆外科医院及国家肝癌科学中心分子肿瘤研究室主任、教授、博士、博士研究生导师、上海市优秀学术带头人。《Cancer Letters》、《临床肿瘤学杂志》、《诊断学理论与实践》和《中国药理学通报》杂志编委，国际《J Hepatol》、《Mol Oncol》等30余家SCI期刊审稿人，中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员，国家自然科学基金委员会和上海市科学技术委员会专家库成员，中欧生物医药委员会国际创新药物研发联盟中欧专家学术委员会执行理事，首届国家科学技术进步奖创新团队成员（第二军医大学肝癌临床与基础集成化研究创新团队）。其领衔的课题组致力于肿瘤细胞周期调控与生物靶向治疗、肿瘤复发转移的机制及干预研究、抗肿瘤创新药物研发，先后承担国家科技重大专项课题重大新药创制项目、国家自然科学基金项目等研究课题20项，在Gut、Mol Oncol、Mol Cancer Ther、Cancer Res、Oncotarget、Mol Ther、Cancer Lett、Mol Cancer Res、Tumour Biol等肿瘤学杂志发表SCI论文60余篇。曾获得国家科学技术进步奖创新团队奖、国家教育部高校科研优秀成果二等奖、军队医疗成果一等奖、上海市科技进步奖二等奖、全军科技进步奖二等奖、南京军区后勤重大科技成果奖一等奖等奖项20余项。 

原文摘要：

An Artificially-Designed Interfering lncRNA Expressed by Oncolytic Adenovirus Competitively Consumes OncomiRs to Exert Antitumor Efficacy in Hepatocellular Carcinoma

The endogenous microRNAs (miRNAs), especially the oncogenic miRNAs (OncomiRs), have been molecular targets for cancer therapy. We generated an artificially-designed interfering long non-coding RNA (lncRNAi), which contains the sequences that can complementarily bind to multiple OncomiRs and is expressed by cancer-selectively replicating adenovirus. The adenovirus-expressed lncRNAi with high level in hepatocellular carcinoma (HCC) cells competes with OncomiR target genes to bind to and consume OncomiRs, thereby achieving the targeted anti-HCC efficacy. With the targeting replication of adenovirus in HCC cells, lncRNAi was highly expressed and resulted in decreased abilities of proliferation, migration and invasion, induced cell cycle changes and apoptosis, and markedly changed the cellular mRNA and miRNA expression profiles in HCC cells. The effective antitumor effect was also demonstrated on HCC cell line xenograft models and HCC patient-derived xenograft (PDX) tumor models in nude mice. This strategy has established a technology platform with a reliable therapeutic effect for HCC therapy. (Mol Cancer Ther. 2016, May 18, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0096).