张宏Cell子刊点评细胞自噬新机制

　　

生物通报道：细胞自噬（autophagy）是真核生物中一种高度保守的代谢程序，自噬过程的调控异常，会引发感染、癌症、糖尿病等多种疾病，因此近年来，细胞自噬已经成为了生命科学领域的研究热点。

哺乳动物有两个酵母自噬启动ATG1激酶同源蛋白：ULK1和ULK2，被统称为ULK激酶。越来越的研究证据表明ULK1蛋白激酶是自噬启动和进展的重要调控因子。然而目前对于ULK1促进自噬的分子机制却仍不是很清楚。近期一组研究人员发现ULK1和ULK2对于神经元基底细胞自噬来说并不是必需的，但ULK1和ULK2能磷酸化SEC16A，调控ER输出，这一成果公布在5月19日的Molecular Cell杂志上。

中国科学院生物物理研究所张宏研究员等人发表了题为“The Incredible ULKs: Autophagy and Beyond”的评述文章，介绍了以上这项重要的研究发现，指出这一研究扩展了自噬蛋白非自噬依赖性功能，也就是说这些蛋白具有更多的作用。

细胞自噬是自噬小体介导的细胞降解途径。自噬过程包括自噬小体的形成、延伸、闭合以及与溶酶体的融合。在正常情况下，细胞自噬有助于维持机体的内部稳定。当环境条件变得艰难时（例如营养物质匮乏），细胞可以通过自噬降解蛋白质和细胞器，获得必需的营养物质确保自身生存。

自噬相关基因（autophagy associated gene, ATG）是目前研究热点之一，这种哺乳动物基因编码蛋白的同源物ULK1和ULK2也是备受科学家们关注的焦点。这项研究指出了这两种蛋白的更多作用，为了解自噬提供了新的观点。

此前科学家曾发现当氨基酸缺乏或mTOR抑制时，激活的ULK1会磷酸化Beclin-1的Ser 14位点，由此提高VPS34复合体活性。通过ULK导致Beclin-1 Ser 14位点磷酸化是哺乳动物充分诱导自噬的必要条件，且保守存在于秀丽隐杆线虫之中。由此，新研究揭示了一条通过ULK1激活促自噬脂酶VPS34，诱导自噬的新分子机制。

由于细胞自噬是细胞清除受损组织的一种重要途径，这些受损组织如果不清除，就会对细胞产生有害影响，并且这也是细胞在饥饿状态下，消化部分营养物质的一种重要方式。从更广泛的方面说，细胞自噬缺陷与人类疾病，如癌症和神经退行性疾病存在密切的关联。正常细胞自噬出现错误，也与细胞损伤积累和衰老有关。了解细胞内参与自噬的蛋白分子及其它们的关联机制，将有助于从源头上认识自噬相关疾病，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的靶点。管坤良教授Nature子刊解析细胞自噬

厦门大学的研究人员也发现p32通过与ULK1形成复合物调控其稳定性与激酶活性。敲低p32会促进ULK1的K48位泛素化，同时抑制ULK1的K63位泛素化，最终导致了ULK1的蛋白酶体途径降解。

进一步研究发现，敲低p32明显抑制饥饿诱导的细胞自噬以及解偶联剂诱导的线粒体自噬。在p32敲低的细胞中回补外源ULK1，细胞自噬与线粒体自噬明显得到恢复。线粒体的及时更新是保证氧化磷酸化过程正常进行的必要前提，p32调控自噬这一发现，从另一个角度为p32调控氧化磷酸化过程提供了可能的分子机制。厦门大学973项目发表细胞自噬重要新论文

（生物通：万纹）

原文摘要：

The Incredible ULKs: Autophagy and Beyond

Atg1 integrates nutrient status and autophagy. In this issue, Joo et al. (2016) reveal that the mammalian Atg1 homologs ULK1/2 are dispensable for neuronal basal autophagy. ULK1/2 phosphorylate SEC16A and regulate ER export, expanding the autophagy-independent functions of autophagy proteins.