Cell发布癌症代谢重要发现

　　

生物通报道  加州大学欧文分校的科学家们研究了我们自身的生物钟（昼夜节律）控制肝功能的机制，发现癌性肺肿瘤可以劫持这一过程显著地改变代谢。

在线发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究，第一次证实肺腺癌可以影响机体生物钟对脂质代谢的控制，及对胰岛素和葡萄糖的敏感性。

加州大学欧文分校表观遗传学与代谢中心的Paolo Sassone-Corsi、Selma Masri及同事们在啮齿类动物研究中发现，肺腺癌通过一种炎症反应向肝脏发送信号，重新连接了控制一些代谢信号通路的昼夜节律机制。由于这种炎症，肝脏中的胰岛素信号通路受到抑制，导致了葡萄糖耐受性下降及脂质代谢重组。

Sassone-Corsi实验室的研究员Masri说：“看起来肺肿瘤控制了肝脏中的昼夜节律代谢功能，有可能支持了癌细胞增高的代谢需求。我们认为，代谢组织的这种远端重接线不仅仅发生在肝脏中，表明了全身性的代谢大调整。”

24小时昼夜节律控制了几乎所有生物中一些基本的生理过程。这一生物钟是我们体内内在的时间追踪系统，可以预测环境的变动，并调整适应每天的时间。这些节律发生改变可显著影响人体健康。15%的人体基因受到生理节律日夜模式的调控；近50%与代谢信号通路相关的基因受到这些节律的影响。

在过去的十年里，作为世界上昼夜节律领域最顶尖的研究人员之一，Sassone-Corsi一直在调查生物钟通过外部因素，如日夜模式和营养物质的影响来控制各种肝功能的机制。这条道路引导了他和同事们去探索癌症一类的疾病如何影响这些精细的调控因子。

尽管在过去的40年里取得了许多重大的进展，癌症仍然是一个尚未解决的重要问题。对于许多的癌症患者而言，正常生理学和生物体功能的退化是真正的死因。

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这项Cell研究发现，肿瘤源性的炎症抑制了肝脏中的胰岛素信号转导通路，导致了肺肿瘤小鼠高血糖。脂肪酸合成也受到抑制，而总胆固醇水平增高。

Sassone-Corsi实验室当前正在分析肺肿瘤分泌的因子，试图全面绘制出癌症的代谢影响，及更好地了解肺腺癌在代谢组织中充当生物钟的一个组织者的能力。

Sassone-Corsi说：“更多地了解昼夜节律过程以及癌症一类的疾病改变它们的机制非常重要。随着知识的增长，我们可以开始开发出一些干预措施（包括行为和药物疗法）来帮助维持及恢复人类健康。”

肺癌是全球主要的癌症死亡原因，分为两大类型：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，分别占确诊肺癌病例的85%和15%。肺腺癌是最常见的NSCLC组织学类型，在全球每年导致50多万人死亡。来自华大基因研究院、广州医科大学附属第一医院等处的研究人员报告称，他们首次完成了对亚洲患者原发性及转移性肺腺癌的大规模测序。研究成果发布在2015年12月9日的Nature Communications杂志上（华大基因、广州医科大Nature子刊发布测序新成果）。

不同类型的肺癌，治疗策略和预后情况也不尽相同。迄今为止，人们还没能成功靶标携带KRAS突变的肺腺癌。科学家们开发了针对KRAS突变性肺腺癌的联合疗法。研究显示，双膦酸脂和雷帕霉素的药物组合比单独用药有效得多。这一成果发表在2014年十一月十九日的Science Translational Medicine杂志上（清华张永辉研究员Science子刊发表肺癌新疗法 ）。

来自Broad研究所和麻省理工学院的研究人员构建出了一种新的小鼠模型，简化了CRISPR-Cas9系统在体内基因组编辑实验中的应用。研究人员成功利用这一新型“Cas9小鼠”模型编辑了各种细胞类型中的多个基因，并构建出了最致命的一种人类癌症——肺腺癌的模型。在发表于2014年9月Cell杂志上的一篇论文中，研究人员描述了这一新模型以及它在肿瘤学中的初步应用（张锋博士Cell发布CRISPR研究重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lung Adenocarcinoma Distally Rewires Hepatic Circadian Homeostasis

The circadian clock controls metabolic and physiological processes through finely tuned molecular mechanisms. The clock is remarkably plastic and adapts to exogenous “zeitgebers,” such as light and nutrition. How a pathological condition in a given tissue influences systemic circadian homeostasis in other tissues remains an unanswered question of conceptual and biomedical importance. Here, we show that lung adenocarcinoma operates as an endogenous reorganizer of circadian metabolism. High-throughput transcriptomics and metabolomics revealed unique signatures of transcripts and metabolites cycling exclusively in livers of tumor-bearing mice. Remarkably, lung cancer has no effect on the core clock but rather reprograms hepatic metabolism through altered pro-inflammatory response via the STAT3-Socs3 pathway. This results in disruption of AKT, AMPK, and SREBP signaling, leading to altered insulin, glucose, and lipid metabolism. Thus, lung adenocarcinoma functions as a potent endogenous circadian organizer (ECO), which rewires the pathophysiological dimension of a distal tissue such as the liver.