Science发布重要免疫发现

　　

生物通报道  胎儿免疫系统发育遭到破坏，例如在母体中受到病毒感染，可能是后来出现某些神经发育障碍的一个关键因素。由Weizmann研究所领导的这项研究发布在6月23日的《科学》（Science）杂志上。

这项研究大概能说明，在怀孕期间母亲受到巨细胞病毒（CMV）的感染，影响她自身与胎儿的免疫系统，是如何在数年后提高后代罹患自闭症或精神分裂症风险的。许多年前研究人员在一些流行病学研究中就已经观察到这种神经发育疾病风险增高，并在小鼠模型中进行了证实。由免疫学系的Ido Amit博士和神经生物学系的Michal Schwartz教授领导的这项研究，在细胞和分子水平上为这一风险增高提供了一种可能的解释。

Amit说：“以往的研究表明，在怀孕期间母亲免疫系统遭到破坏的时间会影响孩子可能形成的脑损伤类型。例如，妊娠早期的病毒感染可提高自闭症风险（著名华人科学家Nature自闭症研究获重大突破 ），而妊娠晚期的感染会提高精神分裂症风险（Nature发布精神分裂症里程碑研究）。我们已着手研究这些现象背后的机制，同时将焦点放在了免疫系统在大脑发育中所起的作用上。”

Amit和Schwartz实验室的研究生Orit Matcovitch-Natan与其他成员一起研究了唯一存在于大脑中的免疫细胞——小胶质细胞，其促成了大脑的发育与维持（Cell综述：小胶质细胞疾病 ）。科学家们发现在小鼠胎儿和新生小鼠中这些细胞的发育按三个不同的阶段发生，与发育大脑平行同步：定位在胚胎大脑的早期细胞，小胶质细胞前体和成体细胞。通过筛查这些细胞的基因组，对它们进行广泛的测试，科学家们可以根据激活的基因、它们的控制机制及表观遗传特征来定义每个阶段。科学家们还确定了小胶质细胞中某些基因的功能特征，这有助于深入地了解发育过程。

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研究证实第二阶段，即小胶质细胞前体阶段对破坏最敏感。这一阶段接近于出生时及不久以后，此时发育大脑会经历至关重要的“修剪”过程，在这一过程中神经元间不合适的突触会被剪掉。小胶质细胞前体在修剪过程中起重要作用，帮助除去了不必要的神经网络，塑造和增强了剩余神经元间的联系。

当科学家们将孕鼠大脑暴露于模拟CMV感染的合成材料下时，他们发现后代的小胶质细胞前体的发育遭到破坏。一些与这些细胞成熟相关的基因在错误的时间表达，细胞比平常要早一些进入成年期。之后小鼠后代表现出异常的行为，包括社交障碍和与精神分裂症患者相似的行为。

Schwartz说：“我们发现大脑中免疫细胞的发育与大脑自身的发育同步至关重要。小鼠小胶质细胞过早转换至成年期导致了后来的大脑障碍。”尽管这些研究结果是在小鼠身上获得，科学家们推测小胶质细胞与大脑发育之间的协调性遭到破坏促成了人类中自闭症和精神分裂症这类的神经发育障碍风险增高。科学家们认为，在母体中对病毒感染产生的强烈免疫反应可能是扰乱小胶质细胞发育时间的原因。

“我们的研究为探究其他病毒对母亲免疫系统，及对其后代大脑发育的影响铺平了道路。它还可以推动研究神经发育障碍以及它们与免疫系统的联系，”Orit Matcovitch-Natan说。

在另一系列的试验中，Weizmann研究所的科学家们确立了小鼠大脑中小胶质细胞发育与肠道微生物——微生物组之间的关系。他们发现在没有任何微生物的新生小鼠体内，小胶质细胞成熟延迟。这一研究发现表明在人类婴儿中，塑造微生物组的一些因素——例如母乳喂养等自然因素，或抗生素等治疗因素，有可能影响婴儿大脑的免疫细胞及大脑发育。尽管当前仍不清楚在小鼠中完成的这项研究与人类的相关程度，科学家们希望更深入地了解这一过程在未来可帮助婴儿防止因母亲免疫系统遭到破坏而引起的某些神经系统疾病。

（生物通:何嫱）

生物通推荐原文索引：

Microglia development follows a stepwise program to regulate brain homeostasis. Science, 2016; DOI: 10.1126/science.aad8670