PNAS：“不干不净不生病”有科学证据

　　

生物通报道：人人都知道要注意保持清洁，但是过于追求干净卫生，可能会减少我们身体微生物组的多样性，并增加炎症和压力相关疾病的患病率。在《PNAS》发表的一项新研究表明，一种解决方法可能存在于我们后院的土壤中。

我们越来越限制饮食，并过分追求干净卫生，当然，这使得儿童感染的发生率降低，并减少了与细菌的接触。虽然听起来像是这会改善健康状况，但是有研究开始指出，情况并非如此。在过去的十年里，越来越多的证据认为，我们减少与传染性病原体的接触，会增加炎症相关疾病的发病率。除了其他有害的影响之外，炎症还会增加压力相关疾病的发展风险，如创伤后应激障碍(PTSD)和抑郁症。

压力是日常生活中一个不可避免的方面，一直都是。但是，我们是否可以通过增加我们与环境细菌的接触，来阻止与压力相关的疾病呢？美国科罗拉多大学波德分校的研究人员也想知道这个问题的答案。

本文通讯作者Christopher Lowry指出：“微生物领域的大部分研究，重点在于口服益生菌和益生元，旨在修改肠道微生物组的成分。我们的方法不是修改肠道微生物，而是保护宿主免受压力诱导的微生物组变化。”

在十年前，研究人员发现，接触土壤细菌分枝杆菌（Mycobacterium vaccae）的肺癌患者，情绪有所改善，痛苦有所减轻。为了探讨这些细菌是否也可能有助于减少压力，Lowry和他的同事们在小鼠暴露于慢性社会压力之前，用一种热灭活的M. vaccae给小鼠进行免疫接种。研究人员发现，提前用M. vaccae进行免疫接种的小鼠，在接触另一只好斗的小鼠时，可表现出持久的、主动性的应对行为。

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在建立一种弹性的行为反应后，研究人员调查了细菌如何与其宿主相互作用，来改善情绪。他们首先分析了微生物的组成，并指出，在所有受压力的小鼠中——无论它们是否提前接种了M. vaccae与否，变形菌门属幽门螺杆菌有所增加。

Lowry说：“幽门螺杆菌就是像我们的一个盟友。”在发育过程中，它调节着我们的免疫系统，但是在应对压力时，它增殖并攻击我们的免疫系统。这就像“友军火力误伤事件”。免疫系统攻击我们的一个共生微生物，而你只是不应该让肠道微生物组受到攻击——除非它是一个彻底的病原体。幽门螺杆菌的情况并非如此。自从第一批非洲移民走出非洲以来，人类与幽门螺杆菌共存了至少66000年，我们做的相当不错。但是，如果免疫系统过度活跃并接近疯狂，那么就有可能造成破坏。”

压力诱导的幽门螺杆菌增殖是不可避免的，但在早期可以挫败它们的攻击。调节性T细胞(Treg)，正如它们的名字所表明的，管理着我们免疫系统的“相互制衡”，当需要的时候抑制着过度活跃。社会压力会损害Treg，抑郁症和创伤后应激障碍患者的Treg数目减少。为了剖析Treg在“调节M. vaccae的有利影响”中所发挥的作用，研究人员在压力暴露之前，用一种抗CD25抗体对小鼠进行免疫接种以去除Treg，或者用对照抗体对小鼠进行免疫接种。有趣的是，尽管Treg去除可阻断M. vaccae镇静效果，但它并没有阻止主动性的应对行为，从而表明了不同的行为途径。

免疫小鼠产生弹性行为的确切机制仍不清楚，但Lowry和他的同事们有一些想法。在压力相关的疾病中，5 -羟色胺系统被中断，并涉及神经免疫相互作用。研究人员发现，在受压力的小鼠大脑中的5 -羟色胺主要生产中心——中缝背核内，一个参与5 -羟色胺合成的基因——tph2的表达增加。

此外，研究人员看到，小胶质细胞（大脑固有的免疫细胞）的表达有所改变。暴露于压力的小鼠，脑额叶前部皮层（减轻社会行为的一个脑区）中的小胶质细胞有显著的增加。

Lowry的研究团队目前正在调查土壤细菌对血清素激活和小胶质细胞系统的影响。他们希望，在不久的将来这些研究结果转化到临床试验。

我们身体的微生物组，对于我们的健康起着举足轻重的作用。2014年10月，St. Jude儿童研究医院的科学家们发现，饮食诱导的肠道菌变化能对免疫应答产生影响，改变机体对自身炎症性疾病的易感性。这项研究发表在Nature杂志上，为人们展示了肠道菌对人体健康的具体影响。相关阅读：Nature：饮食、微生物组与自身炎症性疾病。

2015年4月，Cell Host & Microbe杂志发表了一项出人意料的小鼠研究。芝加哥大学医学中心的华裔教授Eugene Chang领导研究团队发现，哺乳动物肠道的微生物组参与了昼夜节律的调控。研究显示，小鼠肠道菌群的代谢物生产存在每日节律，而且能够影响生物钟基因的表达。相关阅读：Cell子刊：微生物组控制你的生物钟。

今年2月，Science和Cell杂志发表的三项研究表明，肠道微生物组具有扭转乾坤的力量。在热量匮乏的情况下，肠道菌群的组成可以决定个体是健康生长还是发育不良。弗吉尼亚大学的传染病专家William Petri评论道，这三项研究“是全球健康尤其是营养学的一个分水岭”。相关阅读：Science、Cell三篇文章：扭转乾坤的微生物组。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Reber SO et al. Immunization with a heat-killed preparation of the environmental bacterium Mycobacterium vaccae promotes stress resilience in mice. PNAS. 2016 May 31;113(22):E3130-9. doi: 10.1073/pnas.1600324113.