如何找到难以识别的癌症靶标

　　

——系统生物学方法为寻找癌症难以识别的靶标提供了新策略

生物通报道：基因突变是癌症的一大标志。近年来随着基因组学和测序技术的发展，研究人员开始寻找驱动癌症的突变，并希望能纠正这些突变。

此前一些突变致癌基因功能的研究获得了治疗上的重要进展，比如治疗慢性脊髓性白血病的小分子化学药物 Imatinib (Gleevec) 就是用来清除这种疾病患者体内一种基因融合带来的副作用，还有 trastuzumab (Herceptin) 是通过扩增人表皮生长因子受体2（HER2）编码基因，来得到治疗乳腺癌的作用。此外，gefitinib (Iressa)和 erlotinib (Tarceva)这两种治疗肺癌的药，也是靶向的表皮生长因子（EGFR）基因突变。

但是，一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

2014年，一组研究人员针对21种癌症类型展开了大规模分析，发现了许多的新癌症基因，将与这些癌症相关联的已知基因目录扩增了25%，其中一些可以作为药物研发的靶标。但是这份报告也预测道，随着大量肿瘤测序完成，能发现的常见突变也会越来越少。

在另外一篇著名遗传学家Eric S. Lander教授完成的综述（高引用论文作者《Cell》：癌症基因组启示录）中，预计癌症基因组计划能找到40%-60%常见实体肿瘤患者体内的至少一个可操作突变，但即使是采用准确药物靶向突变，癌症依然会产生抗性，而且一些看起来均匀的癌症亚型，如HER2 阳性乳腺癌，也会对药物产生不同的应答反应。

为了解决这些问题，研究人员也开始利用一些新的运算方法和系统生物学方法分析大量数据，了解是什么令癌细胞发生了改变。“近期许多研究实验都在分析基因突变富集，寻找功能元件突变的聚集，”来自英国剑桥大学的癌症系统生物学家 Martin Miller表示。这也许意味着不再是在同一基因中寻找突变，而是在具有常见功能的蛋白结构域中寻找，或者在某个共享途径中寻找不同的突变。

同时，研究人员也不再单纯找寻改变特异性蛋白的突变，而是转为思考多种基因表达的变化，如何会促进或者引发癌症的发生。

来自德州大学MD 安德森癌症中心的统计遗传学家Paul Scheet说，“现在一般都进行全基因组，全转录组的研究。这些性价比高的数据数量庞大，数据诠释很重要，也可以创造性地将一些东西放在一起，寻找也许具有微妙影响的模式，我们则是从单基因和单突变入手。”

以下四位专家为我们提供了他们寻找癌症新靶标的idea：

挖掘结构域信息

研究者：英国剑桥大学的癌症系统生物学家 Martin Miller

研究策略：寻找癌症重复突变中的蛋白结构域类型

工具：MutationAligner

作用机理：

找到癌症常见突变相对来说比较容易，因为这只需检查肿瘤基因组中一个相对小的组成部分。但是癌症患者体内大多数基因都是偶尔突变，这令研究人员感到困惑：这些基因的突变是简单的不相关突变，还是对癌症的发生发展做出贡献的突变呢？

未完待续……