Science新研究为探索癌症治疗打开大门

　　

生物通报道  利用他们开发的技术，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了一类蛋白——多聚（ADP核糖）聚合酶(PARP)从前未知的作用：充当了基因活性和RNA加工的调控因子。

这一新发现的功能报告在近期的《科学》（Science）杂志上，“有可能为思考PARP蛋白开辟一些新途径，这可能会促成一些治疗机会，”资深作者、德克萨斯大学西南医学中心Cecil H.和Ida Green生殖生物学中心主任W. Lee Kraus博士说。

近年来，PARP抑制药物作为潜在的癌症疗法获得了极大的关注。2014年，FDA批准了第一个PARP抑制剂用于治疗某些卵巢癌，当前约有140项临床试验正在调查这些药物对不同癌症类型的影响。

Kraus博士说，到目前为止，大多数研究都只是在检测PARP抑制剂对DNA修复及维持基因组完整性方面的影响。

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“人们往往认为PARP抑制剂只是通过阻断DNA修复来发挥作用——当这一重要的细胞功能受到抑制时会促进杀伤癌细胞。然而，我们的研究表明，PARPs还在基因调控和RNA合成中起关键作用，尽管基因调控和RNA合成不同于DNA修复，但当它们受到抑制或发生改变时也可以致命。”

研究人员首先开发出了一种创新的化学-遗传学检测方法监测了三种不同的PARP家族成员的酶活性，确定了这三种蛋白靶向和改变的蛋白。

Kraus说：“在我们开发出这一技术后，我们认识到了它在鉴别PARP靶标方面有多么强大，我们改变了这种方法的用途来检测整个基因组的ADP-核糖基化。”

研究人员将焦点放在了一种叫做负延伸因子（NELF）的蛋白质复合物上，NELF是PARP蛋白家族成员PARP-1的一个靶标。NELF参与了细胞控制基因活性的一个重要过程——转录调控。

Kraus博士说：“我们证实在乳腺癌细胞中PARP-1改变NELF，改变了一些基因开启和关闭的方式，这有可能改变了细胞的生物学。这是一种新联系。”

Kraus说，研究小组的结果具有的治疗意义超越了癌症。

“PARPs还在炎症及心血管疾病中起重要作用，来自动物模型的一些有力证据将PARP抑制剂与改善两种疾病的结局联系在一起。通过发现PARPs生物学的一个新方面，我们扩展了对这些蛋白质功能的认识。我们的研究结果为超越DNA修复利用PARP抑制剂来治疗癌症和其他的疾病打开了新途径。”

来自哥本哈根大学Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心的研究人员，开发了一种先进的方法来鉴别可影响细胞DNA损伤修复能力的一些修饰蛋白。这为利用涉及PARP抑制剂的最新型疗法来改善遗传性乳腺癌和卵巢癌治疗带来了希望。这些研究结果发表在2013年的Molecular Cell杂志上（Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治疗研发 ）。

PARP抑制剂是一类处于临床实验阶段的新兴抗癌药物。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，将PARP抑制剂与c-MET抑制剂联合使用，可以增强PARP抑制剂的抗癌效果，克服癌细胞产生的抵抗。c-MET是一种在许多癌症中过表达的癌基因。这项在体外和小鼠模型中进行的研究发表在2016年一月十八日的Nature Medicine杂志上（洪明奇院士Nature Medicine发表癌症新成果 ）。

PARP1或ARTD1是17个PARP家族蛋白中最丰富及了解最深入的成员。PARP1结合单链断裂(SSBs)和双链断裂(DSBs)，参与识别、切除和修复DNA损伤。PARP1最广泛研究的作用是参与了碱基切除修复(BER)。来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们证实，抑制PARP可通过靶向核PKM2抑制EGFR突变肿瘤生长。这一研究发现发布在2016年4月14日的《Cell Reports》杂志上（陈俊杰教授Cell子刊发表癌症新成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Chemical genetic discovery of PARP targets reveals a role for PARP-1 in transcription elongation. Science, 2016; 353 (6294): 45 DOI: 10.1126/science.aaf7865