魏文毅博士Science发表癌症重要成果

　　

生物通报道   来自哈佛医学院的研究人员证实，pVHL以一种脯氨酰羟化依赖性方式抑制了Akt的激酶活性。这一研究发现发布在8月26日的《科学》（science）杂志上。

领导这一研究的是哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心魏文毅（Wenyi Wei）博士，其研究组主要从事癌症基因调控相关研究。

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2012年，魏文毅领导研究人员在Cell杂志上报告了促进肿瘤发生的一个关键事件：Skp2信号异常的作用新机理，发现了Skp2致癌作用的一个乙酰化调控机制，这将为解析Skp2如何调控细胞迁移提供了新的研究方向（华裔学者Cell获癌症关键事件研究进展 ）。

2014年，魏文毅博士与哈佛医学院的研究人员揭示出了触动Akt激活的一个新型磷酸化事件，并将人类癌症的两个重要标志：Akt活性与细胞周期进程直接联系起来。这些重要的研究成果发表在Nature杂志上（华人科学家Nature揭示癌症关键事件 ）。

2015年，魏文毅及著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi合作证实，SPOP通过促进ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌进展。这一研究发现发布在9月3日的Molecular Cell杂志上（癌症研究大师Cell子刊发表新研究成果 ）。

Akt，亦被称作为Akt蛋白激酶B（PKB），是在如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖转录及细胞迁移等多种细胞过程中起到重要作用的一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。Akt过度激活可促进各种癌症的生存与增殖。

1955年，Thomlinson等在对肺癌病人肿瘤组织的研究中，首次提出肿瘤缺氧，经过60多年临床和实验的证实，缺氧作为一种特征广泛存在于各种实体瘤中，并且与肿瘤的增殖、分化、凋亡、表型的决定、血管生成、能量代谢和肿瘤耐药以及病人的预后密切相关。

VHL基因是1993年被鉴定的肿瘤抑制基因，主要通过其编码的蛋白质pVHL发挥抑癌作用。一些研究发现它在VHL相关肿瘤中表达明显减少，如视网膜及中枢神经系统的血管母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及胰腺肿瘤等，表明VHL的失调与肿瘤之间存在着直接的关系。

在这篇Science文章中，研究人员旨在探究缺氧与Akt活性之间存在的可能的联系。他们发现氧依赖性EglN1可使得Akt脯氨酰羟化。pVHL直接结合羟化Akt，抑制了Akt活性。在缺氧或缺失功能性pVHL的细胞中，Akt被激活促进了细胞生存和肿瘤发生。研究人员还发现了破坏Akt羟化及随后pVHL识别Akt，由此导致Akt过度激活的癌症相关Akt突变。

这些研究结果表明，环境改变如缺氧可以通过改变Akt激活来影响肿瘤的行为，这在肿瘤生长和治疗耐药中起着重要的作用。

（生物通：何嫱）

作者简介：

魏文毅博士

2002年获得美国布朗大学博士学位，2002至2005年在美国Dana-Farber肿瘤研究所William Kaelin教授实验室从事研究助理工作，2005年转到哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center担任医学讲师，2007年及2012年分别晋升为助理教授、副教授。魏文毅博士已在主流期刊包括Nature，Cell， Cancer Cell, J.Exp.Med, Molecular Cell等发表多篇论文。

生物通推荐原文摘要：

pVHL suppresses kinase activity of Akt in a proline-hydroxylation–dependent manner

Activation of the serine-threonine kinase Akt promotes the survival and proliferation of various cancers. Hypoxia promotes the resistance of tumor cells to specific therapies. We therefore explored a possible link between hypoxia and Akt activity. We found that Akt was prolyl-hydroxylated by the oxygen-dependent hydroxylase EglN1. The von Hippel–Lindau protein (pVHL) bound directly to hydroxylated Akt and inhibited Akt activity. In cells lacking oxygen or functional pVHL, Akt was activated to promote cell survival and tumorigenesis. We also identified cancer-associated Akt mutations that impair Akt hydroxylation and subsequent recognition by pVHL, thus leading to Akt hyperactivation. Our results show that microenvironmental changes, such as hypoxia, can affect tumor behaviors by altering Akt activation, which has a critical role in tumor growth and therapeutic resistance.