冯国平、张锋Nature子刊发表综述文章

　　

生物通报道：8月26日，《Nature Neuroscience》刊登了来自麻省理工学院（MIT）、MIT-哈佛大学Broad研究所、中科院上海生命科学研究院、剑桥大学、浙江大学和中科院深圳先进技术研究院等处的一篇综述文章，题为“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。 麻省理工学院大脑与认知科学系McGovern大脑研究所的冯国平教授是本文通讯作者。CRISPR研究先锋、MIT-哈佛大学Broad研究所的张锋博士、中科院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙、浙江大学求是高等研究院系统神经与认知科学研究所所长王菁（Anna Wang Roe）也是本文共同作者。点击阅读冯国平教授更多研究成果：冯国平、张锋Neuron发表最新成果；著名华人科学家Nature自闭症研究获重大突破；著名华人科学家Nature连发重要成果。

脑疾病是世界上最大的疾病负担的一个原因，影响到数以百万计的人口，并造成了巨大的社会和经济成本。这些疾病许多是慢性和不可治愈的，现有的治疗方案还不够充分，在某些情况下几乎是完全无效的。尽管有着迫切的临床需要，但是在最常见脑疾病的新疗法开发方面，进展非常缓慢，目前许多处方药是基于过去几十年的科学研究。这似乎是令人惊讶的，因为基础神经科学的进展虽然迅速，但是将基础科学的进步转化为新的和更好的临床疗法，已被证明是非常困难的。中枢神经系统药物实验的失败率很高，从而导致许多制药公司在大脑疾病的重点研究投入很大。

这一令人失望的进展缓慢，已确定的原因有很多，但其中最重要的是缺少良好的动物模型。考虑到人类和啮齿类动物（通常被用来作为临床前疾病模型）大脑和行为之间的深刻差异，从动物模型到人类患者的推断总是不确定的。在脑疾病中，精神疾病提出了一个特定的挑战，因为在啮齿类动物模型中，单纯通过行为症状将它们诊断为精神病，是困难的或不可能的。缺乏这些复杂疾病的良好动物模型，对于了解基本的病理机制、发现潜在的药物靶标、确定疾病进展或治疗反应的生物标志物、以及新疗法的开发和临床前测试，都提出了挑战。

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新转基因技术的出现，越来越引起科学家们对“使用非人灵长类动物，来研究在啮齿类动物中难以模拟的难治性疾病”的兴趣。灵长类动物（主要是猕猴和狨猴）已广泛应用于药物研究，主要用于人体临床试验前的药代动力学和毒理学研究。然而，它们很少被用于疗效的临床前研究，主要是因为很少有经过验证的中枢神经系统疾病灵长类动物模型。现在，在灵长类动物中产生靶向的的基因组改变的能力，结合人类疾病遗传学的进展，有望改变这种困境，有可能大大提高我们开发新疗法、治疗这些难治性疾病的能力。

这篇综述就以下几个问题进行了讨论：灵长类动物研究的新技术；何时使用灵长类动物？灵长类动物与人类的相似性可能引发的伦理问题；制备转基因灵长类动物的方法等等。

最后作者总结指出，基因编辑技术发展的非常迅猛，从而让我们有理由乐观的相信，今天这项推测性的技术，在不久的将来将是司空见惯的。即便如此，灵长类动物的研究仍然是昂贵的，并且在伦理上存在挑战性，因此，开发新模型的工作，仍然需要几年的时间来实现。

但是，相比较不成功的临床试验已经花费的大笔投资，这种成本还是比较适度的，与全球在脑疾病的庞大经济投入相比（估计数万亿美元），这点成本也是微不足道的。当然，灵长类动物模型是否将带来新的疗法，还是不得而知的，但是鉴于过去几十年里神经和精神疾病药物开发的惨淡记录，我们相信，有强有力的证据支持尝试新方法，并且，围绕着动物研究的伦理问题必须加以权衡，以为目前不能治愈的脑疾病患者寻求更好的疗法。

作者认为，基本的神经科学不能为许多脑疾病提供新的和有效的治疗方法，部分原因是动物建模的物种，它们的大脑与人类的不太一样。遗传学灵长类动物模型提供了新的希望，值得我们进行投资，如果我们认真对待，做到最好，就能改善世界各地的人类健康。

（生物通：王英）

注：冯国平教授是国际著名分子神经生物学家。1995年获纽约州立大学水牛城分校博士学位，1995-2000年在华盛顿大学师从著名生物学家Josh Sanes从事博士后研究，2000-2010年任杜克大学神经生物学系助理教授，副教授（终身教职），2010年加入麻省理工学院并任Poitras终身教授。冯教授是神经转基因动物模型方面的国际顶级专家，光遗传学研究的开拓者之一，率先构建多种神经系统荧光以及光遗传学标记小鼠，并在全世界获广泛应用。近年工作在强迫症、自闭症等神经系统疾病转基因动物模型建立和机制研究中取得开创性突破，在神经科学界产生了重要影响。多篇论文发表在《细胞》、《科学》、《神经元》和《自然- 神经科学》等顶级生物学杂志上。

生物通推荐原文摘要：
Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates
Abstract：Molecular genetic tools have had a profound impact on neuroscience, but until recently their application has largely been confined to a few model species, most notably mouse, zebrafish, Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. With the development of new genome engineering technologies such as CRISPR, it is becoming increasingly feasible to apply these molecular tools in a wider range of species, including nonhuman primates. This will lead to many opportunities for brain research, but it will also pose challenges. Here we identify some of these opportunities and challenges in light of recent and foreseeable technological advances and offer some suggestions. Our main focus is on the creation of new primate disease models for understanding the pathological mechanisms of brain disorders and for developing new approaches to effective treatment. However, we also emphasize that primate genetic models have great potential to address many fundamental questions about brain function, providing an essential foundation for future progress in disease research.