钱煦院士、管坤良教授PNAS发表动脉硬化研究

来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员9月26日在《PNAS》发表的一项研究表明，在不安流（disturbed flow）所致的动脉粥状硬化中，YAP/TAZ是重要的机械转换器（mechanotransducers）。全球杰出华人科学家、拥有世界6顶院士桂冠的钱煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通讯作者。

　　

生物通报道：具有PDZ结合基序（TAZ）的YES相关蛋白（YAP）/转录激活物，正成为响应生物化学和生物物理线索的细胞命运关键调节因子，但在健康和疾病中它们对于调节血管稳态的作用尚不清楚。来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员9月26日在《PNAS》发表的一项研究表明，在扰动流场（disturbed flow）所致的动脉粥状硬化中，YAP/TAZ是重要的机械转换器（mechanotransducers）。全球杰出华人科学家、拥有世界6顶院士桂冠的钱煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通讯作者，著名华人科学家、加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授也是本文共同作者之一。延伸阅读：钱煦院士、朱毅教授等PNAS解析致病机理；钱煦院士、张良方教授Nature发布革命性医学成果；复旦管坤良、袁海心等JBC癌症新成果。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是急性心肌梗死、缺血性脑卒中最常见的原因，是由动脉壁内皮细胞功能失调而引起的。作用于动脉管壁的血流动力，对于确定内皮细胞（ECs）的功能和表型起到了至关重要的作用。在动脉树的直线部分，血液流动模式是层流的，具有显著的正向（层流剪切力，LS），由此在ECs中产生的基因表达和结构/功能后果是动脉粥样硬化保护性，即抗增殖和抗炎作用。相反，在分支点和主动脉弓部的局部流动模式被打乱，从而有了少许正向分量的振荡（振荡剪切应力，OS），并且EC表型和基因表达是动脉粥状硬化易发性的（atheroprone），即促增殖和促炎性。因此，响应具有或不具有明确方向的流动模式的不同力传导机制，可导致动脉树的不同区域中不同的EC表型。多通路介导的流动调节功能结果（抗动脉粥样硬化与促动脉粥状硬化）已经得以确定，但是关于下游功能效应物的信息，相对还是缺乏的。

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YAP和TAZ正成为器官生长控制和肿瘤抑制中的一个主要信号转导调节器。YAP和TAZ（YAP和TAZ）活性是由Hippo通路激酶大肿瘤抑制剂（LATS）依赖性磷酸化而被规范调节的。Hippo信号通路的调节异常和YAP / TAZ的过度活化，已经在许多类型的人类癌症中有过报道。YAP/TAZ被保留在细胞质中，并且当被磷酸化时在基因转录中是不活跃的；相反，YAP/TAZ的去磷酸化形式可易位到细胞核，通过与转录因子合作伙伴（如TEA结构域转录因子TEADs）的相互作用，而促进靶基因的转录。

许多生物化学因素，如细胞因子（如IL-6）、生长因子（例如EGF）和药物（如他汀类药物）已被证明可调节YAP/TAZ活动和功能性结果。最近有研究报道，在调节干细胞命运的过程中，YAP/TAZ可作为响应细胞外生物物理线索的主要机械传感器，如细胞的几何形状和刚度矩阵。YAP已被证明可在颈动脉狭窄的进展中调节血管重塑。两个YAP / TAZ转录靶标——CYR61和CTGF，在动脉粥样硬化的或受伤的人体动脉中高表达，但在正常的人体动脉中则没有。然而，在健康和疾病中，YAP/TAZ是否调解“在血管内平衡的血液动力学调控中发挥重要作用”的一个机械敏感通路，还有待于确定。

在这项研究中，研究人员提供的证据表明，致动脉粥样化的OS，而不是动脉粥状化保护性的LS，可在体内外导致内皮细胞中的YAP/TAZ磷酸化和核定位。因此，研究人员推测，OS信号通过YAP / TAZ诱导内皮细胞的增生和炎性反应以及随之发生的动脉粥样化形成。这些结果表明，敲除YAP / TAZ可抑制内皮细胞增殖和炎症的OS诱导，从而验证了这一假说；相反，YAP / TAZ的过表达可导致这些粥状硬化易发性EC表型的表达。

此外，该研究小组发现，他汀类药物——降低胆固醇的药物，在ECs中可通过YAP/ TAZ失活增强动脉粥样化保护性。这些研究结果为探索YAP / TAZ在动脉粥样硬化小鼠模型中的调节作用，提供了理论基础。研究人员开展的体内研究表明，在载脂蛋白E缺乏型（ApoE −/−）小鼠中，YAP／TAZ的系统性抑制，可减弱由于部分结扎（PL）程序诱发的动脉粥样化病变发展，这表明YAP / TAZ在内皮细胞的活化，对于动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。因此，这些研究结果确定了YAP / TAZ活化在介导“由扰动流场作用诱发的动脉粥状化形成中”所起的作用，并对于动脉粥状硬化提供了机械性和治疗性的见解。

（生物通：王英）

注：钱煦（Shu Chien），祖籍浙江杭州，1931年生于北京。国际著名的华裔科学家，美国科学院院士、工程院院士、医学院院士、艺术和自然科学院院士，中国科学院外籍院士，现任美国加州大学圣地牙哥分校惠特克生物医学工程研究院院长。钱煦教授在力学对基因表达和信号传导的影响、整体与系统生理学、分子、细胞与组织生物工程学、细胞膜的生化特性与分子构建、穿过血管的大分子输运等学术领域做出了杰出贡献。在国际上有影响的Nature、Science等一流学术刊物发表论文439篇，并完成9部经典论著。

生物通推荐原文摘要：
Flow-dependent YAP/TAZ activities regulate endothelial phenotypes and atherosclerosis
Abstract: The focal nature of atherosclerotic lesions suggests an important role of local hemodynamic environment. Recent studies have demonstrated significant roles of Yes-associated protein (YAP) and transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ) in mediating mechanotransduction and vascular homeostasis. The objective of this study is to investigate the functional role of YAP/TAZ in the flow regulation of atheroprone endothelial phenotypes and the consequential development of atherosclerotic lesions. We found that exposure of cultured endothelial cells (ECs) to the atheroprone disturbed flow resulted in YAP/TAZ activation and translocation into EC nucleus to up-regulate the target genes, including cysteine-rich angiogenic inducer 61 (CYR61), connective tissue growth factor (CTGF), and ankyrin repeat domain 1 (ANKRD1). In contrast, the athero-protective laminar flow suppressed YAP/TAZ activities. En face analysis of mouse arteries demonstrated an increased nuclear localization of YAP/TAZ and elevated levels of the target genes in the endothelium in atheroprone areas compared with athero-protective areas. YAP/TAZ knockdown significantly attenuated the disturbed flow induction of EC proliferative and proinflammatory phenotypes, whereas overexpression of constitutively active YAP was sufficient to promote EC proliferation and inflammation. In addition, treatment with statin, an antiatherosclerotic drug, inhibited YAP/TAZ activities to diminish the disturbed flow-induced proliferation and inflammation. In vivo blockade of YAP/TAZ translation by morpholino oligos significantly reduced endothelial inflammation and the size of atherosclerotic lesions. Our results demonstrate a critical role of the activation of YAP/TAZ by disturbed flow in promoting atheroprone phenotypes and atherosclerotic lesion development. Therefore, inhibition of YAP/TAZ activation is a promising athero-protective therapeutic strategy.