国家项目时玉舫教授Oncogene乳腺癌研究成果

　　

生物通报道：9月26日，国际期刊Oncogene 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院、美国Rutgers-Robert Wood Johnson医学院和苏州大学转化医学研究院等处的一项研究成果，题为“Downregulation of CXCL12 in mesenchymal stromal cells by TGFβ promotes breast cancer metastasis”，这项研究阐述了间充质干细胞（MSC）影响恶性肿瘤细胞的一种新机制，通过这种机制，MSCs和TGFβ之间的串扰可调节肿瘤的转移。

上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所所长、中央组织部“****”学者时玉舫（Yufang Shi）及时玉舫课题组的王莹（Ying Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。时玉舫教授目前主要致力于不同T细胞群体的AICD过程、骨髓间质干细胞的免疫抑制和肿瘤免疫学三方面的研究。迄今为止，在Nature、Science、Immunity等国际知名学术期刊上发表SCI收录的研究论文上百篇。点击阅读更多研究成果：Cell Death Differ：时玉舫研究组发现自身免疫性疾病新机制；时玉舫Oncogene发现囊泡的促肿瘤新功能；****教授时玉舫PNAS发表新成果。

肿瘤细胞和肿瘤基质之间的相互作用调节着肿瘤的转移，这方面的研究一直是众多调查的主题。许多类型的细胞，如免疫细胞、内皮祖细胞和间充质基质细胞（MSCs），被招募到正在发展的肿瘤的基质。MSCs是多能干细胞，众所周知，它们能够通过检测从受伤组织释放的信号，维持组织的平衡和再生受损的组织。这些机制似乎也在肿瘤中起作用，与一个概念相一致：肿瘤类似于一个不愈合的伤口。实验证据表明，MSCs对肿瘤细胞的直接影响，可以提高肿瘤的转移性。因此，肿瘤细胞的转移表型不仅依赖于肿瘤细胞的自发变化，而且还受到肿瘤微环境中肿瘤基质细胞的影响。MSCs调节不同类型肿瘤细胞（如乳腺癌）发展的复杂性，与其分泌大量生长因子（支持肿瘤生长和血管生成）的能力相关，也与它们通过促进单核细胞和巨噬细胞浸润而调节肿瘤免疫微环境、以及抑制抗肿瘤T细胞活性的作用有关。然而，MSCs在乳腺癌转移中的作用尚未完全阐明。

索取MACS Quant流式细胞仪应用培训课件，请填写联系方式

对于乳腺癌移植瘤基质中的MSCs的研究表明，MSCs可以增强异种移植物到肺部和骨骼的转移。MSCs对乳腺癌转移的贡献主要是通过其产生一些因子的能力所介导的，如CCL5、CXCL12，这反过来对乳腺癌细胞发挥旁分泌作用，导致它们的入侵和/或远处器官转移。其中，CXCL12已在乳腺癌转移中得以广泛的研究。除了其在支持肿瘤生长和血管生成中的作用之外，有研究证明，CXCL12对于帮助选择转移性肿瘤细胞的骨转移，也是很重要的。更有趣的是，具有CXCR4和CXCR7高表达的乳腺癌细胞，CXCL12的趋化因子受体，容易迁移到CXCL12高表达的远端部位。用特异性拮抗剂系统性地阻断CXCR4，会损害乳腺肿瘤细胞的肺转移。然而，MSCs产生的CXCL12在肿瘤转移中的作用尚不明确。

据报道，当存在TGF-β时，MSCs产生的CXCL12可能被抑制，从而表明TGF-β在调控肿瘤转移中的潜在作用，至少部分是通过MSCs介导的。的确，TGF-β是由MSCs大量生产的，肿瘤细胞以及抑制性免疫细胞可通过诱导肿瘤细胞的EMT过程，而促进肿瘤迁移和入侵。从经典观念来看，TGF-β可结合2 TGF-β受体（TGFBR2），从而导致TGFBR1的招募和磷酸化，进而激活下游的信号。

该研究小组的前期研究发现，当存在MSCs时，TGF-β可通过抑制炎性细胞因子诱导的诱导型NO合酶（iNOS）在MSCs的体外表达，而促进T细胞的免疫反应。然而，在肿瘤转移中，MSCs和TGFβ相互作用如何调节肿瘤转移，还没有得到很好的阐释。

在目前这项研究中，研究人员发现，当MSCs中的TGF-β信号通路被阻断时，MSCs在乳腺癌细胞模型中的转移前作用被撤销，从而表明TGF-β介导的MSCs调控对于肿瘤转移起着举足轻重的作用。研究人员发现，TGF-β可下调CXCL12的表达，这限制了肿瘤转移。TGFBR2和CXCL12在MSCs中的表达的双重抑制，已被证明可扭转TGFβ无反应的MSCs对肿瘤肺转移的作用，从而提供证据证明了TGFβ–CXCL12轴在肿瘤转移中的作用。

更重要的是，通过CXCL12的这种肿瘤转移调控，与它在4T1细胞中的CXCR7调节有关。通过shRNA阻断4T1细胞中的CXCR7表达，可抑制乳腺癌转移。因此，这些数据表明，在肿瘤原发部位由MSCs产生的CXCL12可通过抑制4T1细胞中的CXCR7表达，阻碍乳腺癌转移，但是，TGFβ可以减少MSC产生的CXCL12对肿瘤细胞的限制。

研究人员还描述称， TGF-β和CXCR7的上调， 以及CXCL12的抑制，是侵袭性临床乳腺癌的突出特点，并且研究人员发现，它们是患者生存的预后指标，表明了它们在乳腺癌发病机制中的重要作用。这项研究指出了MSCs和肿瘤细胞之间的TGFβ–CXCL12–CXCR7调控网络在乳腺癌转移中的作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Downregulation of CXCL12 in mesenchymal stromal cells by TGFβ promotes breast cancer metastasis
Abstract: Mesenchymal stromal cells (MSCs) are one of major components of the tumour microenvironment. Recent studies have shown that MSC tumour residence and their close interactions with inflammatory factors are important factors that affect tumour progression. Among tumour-associated inflammatory factors, transforming growth factor β (TGFβ) is regarded as a key determinant of malignancy. By employing a lung metastasis model of a murine breast cancer, we show here that the prometastatic effect of MSCs was dependent on their response to TGFβ. Interestingly, we found that MSC-produced CXCL12, an important chemokine in tumour metastasis, was markedly inhibited by TGFβ. Furthermore, silencing of CXCL12 in TGFβ-unresponsive MSCs restored their ability to promote tumour metastasis. We found that 4T1 breast cancer cells expressed high levels of CXCR7, but not of CXCR4, both of which are CXCL12 receptors. In presence of CXCL12, CXCR7 expression on tumour cells was decreased. Indeed, when CXCR7 was silenced in breast cancer cells, their metastatic ability was inhibited. Therefore, our data demonstrated that sustained expression of CXCL12 by MSCs in the primary tumour site inhibits metastasis through reduction of CXCR7, while, in the presence of TGFβ, this CXCL12 effect of MSCs on tumour cells is relieved. Importantly, elevated CXCR7 and depressed CXCL12 expression levels were prominent features of clinical breast cancer lesions and were related significantly with poor survival. Our findings reveal a novel mechanism of MSC effects on malignant cells through which crosstalk between MSCs and TGFβ regulates tumour metastasis.