Cell：癌症免疫疗法出现差异的重要原因

尽管在过去的20年里随着现代疗法的出现总体癌症生存率得到了显著提高，在确诊罹患任何形式的胰腺癌后只有大约8%的患者可以存活5年。促使胰腺癌肿瘤生长的γδT细胞对抗了其他类型的癌症，如黑色素瘤、一些肾癌和结肠癌。并非所有免疫细胞都在不同癌症中发挥相同的作用，它们有时候相互对抗。

　　

生物通报道  根据纽约大学Langone医学中心和Perlmutter癌症中心的一项研究，细胞类型之间的内部冲突可以解释免疫系统难以识别和攻击胰腺癌的原因。遏制这种混战有潜力使得治疗更有效。

这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究，描述了一个称作为“γδT细胞”的强大免疫细胞亚群阻止其他抗癌T细胞进入胰腺肿瘤的机制。没有来自γδT细胞的干扰，CD4 和CD8细胞会增殖，并以攻击入侵病毒或细菌的方式积极攻击肿瘤。不幸地是，免疫系统生成了大量的促癌γδT细胞浸润胰腺肿瘤。

免疫疗法是通过激活患者的免疫系统来抗击癌症的一种方法。近年来免疫疗法的发展增强了CD4 或CD8细胞的效应。新研究结果认为，这种免疫疗法在胰腺癌中必须具有更严格的针对性。除非阻断γδT细胞，否则CD4 和CD8细胞无法发挥功能或抑制癌症生长。

论文的资深作者、纽约大学Langone医学中心细胞生物学系副教授、外科学系副主任、Perlmutter癌症中心免疫学项目负责人George Miller博士说：“标准免疫治疗对尤其致命的胰腺癌不起作用。现在我们获得了更多的信息帮助我们了解其原因。在胰腺癌中主要的抗癌防御机制完全丧失了作用。”

Miller的研究焦点放在了几乎总是致命的胰腺导管腺癌(PDA)上。尽管在过去的20年里随着现代疗法的出现总体癌症生存率得到了显著提高，在确诊罹患任何形式的胰腺癌后只有大约8%的患者可以存活5年。

在人类PDA肿瘤中γδT细胞非常丰富，平均占据了T细胞的40%。这促使Miller和论文的的第一作者、纽约大学Langone医学中心博士后研究员及外科住院医师Donnele Daley推测，γδT细胞在促进胰腺癌中发挥了独特的作用，而新研究证实了这一点。独立的测试揭示，仅γδT细胞不能促进肿瘤生长——它们只是阻止了抗癌免疫细胞发挥作用。

Miller说，研究结果还凸显了免疫系统的复杂性。研究证实，促使胰腺癌肿瘤生长的γδT细胞对抗了其他类型的癌症，如黑色素瘤、一些肾癌和结肠癌。并非所有免疫细胞都在不同癌症中发挥相同的作用，它们有时候相互对抗。

这项研究对于开发出更好的胰腺癌诊断和治疗方法具有重要的影响。然而，Miller谨慎地表示，将它转化至人类可能具有挑战性，因为目前还没有已知的药物或其他方法可以阻断人类γδT细胞的作用。

在当前的研究中，Miller研究小组在罹患胰腺癌，且γδT细胞数量减少的培育小鼠中，分析了随着时间推移肿瘤的大小和免疫细胞的数量及类型。相比于具有正常数量γδT细胞的胰腺癌小鼠，γδT细胞数量少于正常的胰腺癌荷瘤小鼠平均生存期要长近一年。

生物通推荐原文摘要：

γδ T Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβ T Cell Activation

Inflammation is paramount in pancreatic oncogenesis. We identified a uniquely activated γδT cell population, which constituted ∼40% of tumor-infiltrating T cells in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). Recruitment and activation of γδT cells was contingent on diverse chemokine signals. Deletion, depletion, or blockade of γδT cell recruitment was protective against PDA and resulted in increased infiltration, activation, and Th1 polarization of αβT cells. Although αβT cells were dispensable to outcome in PDA, they became indispensable mediators of tumor protection upon γδT cell ablation. PDA-infiltrating γδT cells expressed high levels of exhaustion ligands and thereby negated adaptive anti-tumor immunity. Blockade of PD-L1 in γδT cells enhanced CD4+ and CD8+ T cell infiltration and immunogenicity and induced tumor protection suggesting that γδT cells are critical sources of immune-suppressive checkpoint ligands in PDA. We describe γδT cells as central regulators of effector T cell activation in cancer via novel cross-talk.