肿瘤精准医学，NGS领头羊的新征程[2016 CSCO年会]

自2015年初美国总统奥巴马在国情咨文中提出精准医学以来，这个名词就成为了生命科学和医学领域最热门的话题之一。遗传信息的检测与解读是整个精准医学的核心，而新一代基因测序（NGS）是破译遗传信息最为重要的手段。在这样的背景下，2016 CSCO年会期间召开的Illumina卫星会异常火爆，开场前二十分钟会场门外就大排长龙。

生物通报道：刚刚在厦门举行的第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会已经于25日顺利闭幕，但此次盛会传递的前沿信息才刚刚开始对业内产生影响。

自2015年初美国总统奥巴马在国情咨文中提出精准医学以来，这个名词就成为了生命科学和医学领域最热门的话题之一。在肿瘤学领域，精准医疗更是备受关注的热点。目前中国每年估计约250万人死于癌症，是中国死亡人数最高的一类疾病。早诊早治，实时监控，靶向用药，个体化诊疗是提高肿瘤远期生存率降低死亡率的关键。前提是必须获得有关患者疾病的准确遗传信息及追踪其变化，才能据此给予患者精确的诊断、治疗和预防措施。高通量低成本的新一代测序（NGS）的出现，使得获得病人的准确遗传信息变得简单易行，这大大推进了精准医疗的步伐。

早诊早治

癌症虽说是世纪绝症，如果能在1期或2期检测出，通过现有的治疗方法，有80-90%的几率能得以挽救生命。不过，癌症到晚期才被发现，如3期或4期，则有着截然相反的后果—— 80-90%不良预后结果。越早，希望越大。那么，你希望尽早检测癌症吗？

传统的肿瘤诊断主要依赖影像学检测和病理检测，但出现症状常常是为时已晚。由于肿瘤细胞的快速生长需要与血液中进行养分交换，从循环体液中就可分离出肿瘤细胞的蛛丝马迹，比如循环肿瘤细胞、游离肿瘤核酸以及肿瘤标志物等等，再通过NGS分析，就有望在早期诊断并给予精确的治疗，从而挽救生命。所以液体活检成为最活跃最热门的投资领域，大大小小20多个有关液体活检的卫星会可以侧面反映其热度。

实时监控靶向用药 NGS助力肿瘤精准医学

如果不幸被诊断出肿瘤，及时尽早地选择合适的治疗方案，也能有效提高生存率。靶向治疗无疑是生命科学领域研究成果与临床结合的成功典范之一。靶向药物，顾名思义就是能够定向针对病灶而不针对其他细胞的药物，比起狂轰乱炸焦土政策的化疗放疗，靶向药物好比能跟踪定向专门打击目标的导弹。可是癌症的成因是极为复杂多样的，即使发生在同一器官同一部位，不同的患者也会有着不同的遗传背景，而导致药效截然不同。据统计，未接受基因鉴定相关靶标而接受靶向治疗，死亡风险将增加185%。

中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授在会上表示，晚期肺腺癌靶向治疗是精准医疗的典范。基于基因分型（以EGFR突变、ALK融合基因为代表）的靶向性治疗能显著延长晚期肺腺癌患者的生命，使患者生存时间较传统化疗提高四倍以上（从化疗的中位生存期 7.4-8.1月到靶向治疗的3.5年）。

肺腺癌驱动基因变异频率及现有药物

在这样的背景下，肿瘤耐药性成为了亟待解决的新问题。肿瘤存在广泛的时空异质性，靶向耐药机制相当复杂。我们在2016 CSCO年会上看到，耐药监测和耐药后治疗目前还远未满足临床需求，需要更为精准的多基因动态检测平台。“液体活检与新一代测序（NGS）的结合使耐药的精准检测和监测成为可能，”王洁教授表示。

广东省人民医院广东医科院肺癌研究所副所长张绪超教授认为，肺癌精准诊疗需要全程精准管理。我们不仅要进行更准确的分子分型，还要在疾病进展过程中进行再分型，这就要借助高通量的NGS技术。此外，NGS还有助于新抗原及TCR鉴定，使肿瘤免疫治疗更加精准。

NGS液体活检的临床应用

NGS液体活检是当下肿瘤领域的大热门。对血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行无创检测，更容易实现肿瘤发展的临床监控，还可以克服肿瘤的异质性。这种检测方法在肿瘤早筛、用药指导、疗效评估、复发侦测方面有很好的应用前景。

“血检的地位现在是毋庸置疑的，”医科院肿瘤医学院的白桦主任指出。ctDNA血检已经写入了吉非替尼使用说明书，推荐在不能获取组织的情况下使用。白桦主任领导的临床研究也表明，血液中游离DNA（cfDNA）的含量可以满足检测要求。她领导研究团队通过cfDNA跟踪了肿瘤发展过程中基因变异的动态变化。白桦主任表示，血检模式正在从单基因、定性检测向多基因、定量检测转变，而NGS平台可以满足这种需求。

我们有理由相信，基于NGS的cfDNA动态监测以及NGS产生的大数据，将成为肿瘤精准医疗的重要依据。不过白桦主任也强调，数据的真实性和可靠性是NGS液体活检非常重要的问题。现在外周血NGS的特异性可达95%以上，加大测序深度之后灵敏度也可以与组织媲美。但为了做出更加准确的判断，NGS液体活检与组织检测的结果最好能进行相互验证。

NGS领头羊的新征程

遗传信息的检测与解读是整个精准医学的核心，而新一代基因测序（NGS）是破译遗传信息最为重要的手段。在这样的背景下，2016 CSCO年会期间召开的Illumina卫星会异常火爆，开场前二十分钟会场门外就大排长龙。

Illumina公司是NGS领域的领头羊，这家1998年成立、启动资金只有几百万美元的公司，如今的市值已经达到220亿美元。他们所做的事就是让测序变得更便宜，这几乎从零开始创造了一个基因检测的市场。2003年第一个人类基因组的测序费用还高达27亿美元，2010年测序一个人类完整基因组的成本需要2.5万美元，而如今测序人类完整基因组只需要一千美元。

据悉，全球超过70%的测序仪器来自Illumina，全国90%的测序数据产生于Illumina测序平台。Illumina的MiSeqDx测序系统获得了美国FDA临床诊断的资质认证，相应的国产化测序仪也拿到了CFDA资质，开启了高通量测序进军临床的新时代。

作为一家聪明的公司，Illumina当然不会满足于仪器供应商的角色。2014年Illumina公司成立肿瘤医学部，致力于提供最前沿的分子诊断解决方案。“从过去到现在，很多时候我们用药是从药物角度出发。伴随诊断可以说是在替药找病人，病人往往要做好几次检测。许多药物也没有相应的伴随诊断方法，”Illumina公司生物信息项目的研发经理Han-Yu Chuang博士介绍到。“精准医疗应该以病人为出发点，我们希望通过单一检测就知道病人可能是合哪种药物。癌症不是单基因疾病，我们需要知道病人的多基因变化状态。”

在2016 CSCO Illumina卫星会上我们看到，Illumina已经与四家国际药厂签约，在肿瘤测序大panel中包含这些药厂过去、现在和未来试验的药物靶标。这种大panel还会囊括研究者们正在讨论的热门侯选基因，其前瞻性将帮助用户发现可用的新靶标。据悉，预计在年底上市的旗舰产品TruSight Tumor170就是这样一种大panel。

顾名思义，TruSight Tumor170针对170个肿瘤相关的基因。该panel的一大亮点是同时检测DNA和RNA，能识别点突变、插入缺失突变、拷贝数变异、融合基因和剪接异构体。DNA和RNA测序结果可以相互映证，用更低的成本，实现更敏感的融合基因检测。“我们希望这种panel能够取代FISH，将其称为FISH killer，”Chuang博士笑称。

如果说过去Illumina打开了基因检测的市场，那么现在Illumina正在推动这个市场的成熟与规范化。他们希望通过自己的努力加速制药公司的新药研发，为医院实验中心提供更简单的检测工具，推动整个行业的发展。Illumina还在帮助FDA制定行业标准，通过建立标准化平台进一步降低医疗成本。Illumina也没有忘记测序下游的数据分析，“未来医生们将拿到一份简单的报告，标有病人携带的变异以及与之对应的药物，”Chuang博士指出。