Nature子刊:癌症蛋白Dab2怪异的“双重生活”

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年1月11日 来源:生物通

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  美国Sylvester综合癌症中心的研究员、迈阿密大学米勒医学院细胞生物学教授Xiang-Xi Michael Xu博士,在20多年前发现了Dab2蛋白,并自那以来一直在研究它与癌症的关系。但是现在他发现,Dab2一直都非常的低调隐秘——它可能对于对抗肥胖有着重要的公共健康影响。

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生物通报道:有时候蛋白质发挥的作用比我们预期的要多得多。例如,Dab2,一直都被认为与癌症有关。这个分子与一系列的信号蛋白(称为Ras-MAPK通路)相关。在许多癌症中,Ras-MAPK的元件发生突变并开始告诉细胞失控生长。延伸阅读:Nature子刊揭示肿瘤细胞的生死开关

美国Sylvester综合癌症中心的研究员、迈阿密大学米勒医学院细胞生物学教授Xiang-Xi Michael Xu博士,在20多年前发现了Dab2蛋白,并自那以来一直在研究它与癌症的关系。但是现在他发现,Dab2一直都非常的低调隐秘——它可能对于对抗肥胖有着重要的公共健康影响。在《Scientific Reports》杂志上发表的一项研究中,Xu的实验室发现,没有Dab2的年轻小鼠在摄食过多食物的时候,不会发生体重增加。Xu说:“这些小鼠看起来很正常。一切似乎很好,除非我们给它们高脂肪的饮食。它们只是不发胖。”

其基本机制可能是围绕着脂肪干细胞:未成熟的细胞,可以分裂成更多的干细胞或分化为成熟的脂肪细胞。在正常小鼠中,Dab2能抑制Ras-MAPK,进而提升一个称为PPA R的蛋白质,其有助于脂肪干细胞分化为成熟的脂肪细胞。消除Dab2可缩短这个过程。

进食高热量饮食的正常小鼠体重增加,敲除Dab2可保持小鼠苗条身材——但只是暂时的。随着小鼠的成熟,这种代谢影响会消散。在六个月的时候,Dab2缺失几乎没有影响。Xu认为,这是因为小鼠(和人类)在成熟时失去了脂肪干细胞。这种早期的影响可能有助于解释“为什么早期体重问题可能会持续到成年期,以及许多成年人为什么如此难以减肥”。

Xu说:“Dab2控制着一组脂肪干细胞,它们慢慢消失。看来儿童特别容易受饮食的影响。他们可能在年轻时增加脂肪细胞数量和脂肪细胞大小。在生命后期,他们仍然可以制造脂肪,但是现有的脂肪细胞越来越大。童年的习惯可能会影响成人,使他们更容易肥胖。”

从公共卫生的角度来看,这些发现可能会加强“指导儿童远离高脂肪饮食”的重要性。确定了Dab2的这一作用,也可能带来新的药物策略,对抗儿童肥胖,因为该蛋白可能是药物开发的一个有吸引力的靶标。

Xu说:“像我们这样一个小实验室,开发新的药物来靶定Dab2,是非常困难的。但也许一家制药公司会注意到它,并加以开发。”

生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Disabled-2 Determines Commitment of a Pre-adipocyte Population in Juvenile Mice
Abstract:Disabled-2 (Dab2) is a widely expressed clathrin binding endocytic adaptor protein and known for the endocytosis of the low-density lipoprotein (LDL) family receptors. Dab2 also modulates endosomal Ras/MAPK (Erk1/2) activity by regulating the disassembly of Grb2/Sos1 complexes associated with clathrin-coated vesicles. We found that the most prominent phenotype of Dab2 knockout mice was their striking lean body composition under a high fat and high caloric diet, although the weight of the mutant mice was indistinguishable from wild-type littermates on a regular chow. The remarkable difference in resistance to high caloric diet-induced weight gain of the dab2-deleted mice was presented only in juvenile but not in mature mice. Investigation using Dab2-deficient embryonic fibroblasts and mesenchymal stromal cells indicated that Dab2 promoted adipogenic differentiation by modulation of MAPK (Erk1/2) activity, which otherwise suppresses adipogenesis through the phosphorylation of PPARγ. The results suggest that Dab2 is required for the excessive calorie-induced differentiation of an adipocyte progenitor cell population that is present in juvenile but depleted in mature animals. The finding provides evidence for a limited pre-adipocyte population in juvenile mammals and the requirement of Dab2 in the regulation of Ras/MAPK signal in the commitment of the precursor cells to adipose tissues.

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