中科院,清华大学发表最新Nature文章

【字体: 时间:2017年01月20日 来源:生物通

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  哥伦比亚大学,中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室,清华大学生科院的研究人员报道了真核生物环核苷酸门控离子通道(CNG离子通道)的最新单粒子电子冷冻显微结构,这将为理解环核苷酸门控通道的离子渗透,门控和通道病变以及相关通道的环核苷酸调控奠定了基础。

  

生物通报道:来自哥伦比亚大学,中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室,清华大学生科院的研究人员发表了题为“Structure of a eukaryotic cyclic-nucleotide-gated channel”的文章,报道了真核生物环核苷酸门控离子通道(CNG离子通道)的最新单粒子电子冷冻显微结构,这将为理解环核苷酸门控通道的离子渗透,门控和通道病变以及相关通道的环核苷酸调控奠定了基础。

这一研究成果公布在1月18日的Nature杂志上,文章的通讯作者是哥伦比亚大学,动物模型与人类疾病机理重点实验室的杨建研究员,以及清华大学生科院李雪明研究员。

环核苷酸门控离子通道(cyclic nucleotide-gated ion channels,CNG)最早是由Fesenko等人于1985年在Nature杂志上报道,此后科学家们陆续报道了多种相似的通道,他们发现CNG离子通道不仅存在于光感受器和OSNs等神经元组织中,在其它非神经元组织中也有表达,由此迅速成为生命科学中的一个热点领域。

CNG通道是动物组织和细胞中很重要的离子通道之一,也是视觉和嗅觉的必要条件,这一类通道属于电压门控离子通道超家族,但它们的活性由胞内环核苷酸而不是跨膜电压控制。在最新这项研究中,研究人员报道了来自秀丽隐杆线虫的一个分辨率为环核苷酸门控离子通道单粒子电子冷冻显微镜结构,这一环核苷酸门控离子通道处于环磷酸鸟苷(cGMP)开放状态。

通过分析这一结构,研究人员发现这一通道具有独特的类似电压传感器的结构域,这解释了它为何不依赖于电压门控。羧基末端连接S6与环核苷酸结合结构域直接与电压传感器样结构域,以及孔结构域相互作用,形成能耦合由环核苷酸绑定门控引发的构象变化的门控环。这种选择性过滤设备则是通过具有重要功能的谷氨酸和三个主链羰基环结构排列成羧酸酯侧链。

研究人员指出,这种结构为理解环核苷酸门控通道的离子渗透,门控和通道病变以及相关通道的环核苷酸调控提供了新的框架。

清华大学在通道结构解析方面取得了许多成果,如早期颜宁教授曾报告了来自海洋α-变形菌(Alphaproteobacterium)HIMB114的NaChBac同源物NavRh高达3.05埃的高分辨率的晶体结构。通过对三维晶体结构的分析,研究人员发现该通道包含了一个不对称的四聚体。还有尹长城等人获得的钙离子激活RyR1开放态结构,他们通过比对关闭和开放状态下的区别,揭示了钙离子如何通过长程变构“激活”RyR1的机制。尹长城教授:发表属于自己话语权的重要结构生物学成果

文章通讯作者李雪明研究员近期也在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发文,揭示了细菌II型分泌系统外膜复合物GspD分泌素通道的原子分辨率结构以及通道的半开放状态结构。

(生物通:万纹)

作者简介:

杨建
研究员

客座研究员,现任离子通道药物研发中心主任,美国哥伦比亚大学生物科学系教授。自1978年起至今,先后在北京大学、中国科学院上海脑研究所、美国西雅图华盛顿大学、斯坦福大学、加州大学旧金山分校等高等学府学习深造,1997年任美国哥伦比亚大学生物科学系助理教授,2002年任副教授,2009年任教授。得到了来自Sloan, EJLB和McKnight 基金会的学者奖以及美国心脏病学会的学者成就奖。曾担任美国国立卫生研究院(NIH)的基金评委和美国生物物理杂志(Biophysical Journal) 的编委。在Physiological Reviews、Nature、Nature Neuroscience、Neuron、PNAS等国际著名学术期刊上发表论文。

教育和工作经历
1978.9 -1982.7 北京大学,生物系生物物理专业,获理学学士学位
1982.8 -1985.7 中国科学院上海脑研究所,神经生理专业,获理学硕士学位
导师:沈克飞教授
1985.12-1987.8 美国科罗拉多州立大学,解剖与神经生物学系,访问学者
导师:Stephen D. Roper教授
1987.9- 1991.6 美国西雅图华盛顿大学,生理及生物物理系,获博士学位
导师:Bertil Hille教授
1991.8-1993.12 美国斯坦福大学,分子与细胞生理学系,博士后
导师:Richard W. Tsien(钱永佑)教授
1994.1-1996.12 美国加州大学旧金山分校和霍华德休斯医学研究院, 博士后
导师: Lily Y. Jan(叶公杼)教授
1997.1- 2002.4 美国哥伦比亚大学,生物学系,助理教授
2002.4- 2009.5 美国哥伦比亚大学,生物学系,副教授
2009.6- 至今 美国哥伦比亚大学,生物学系,教授
2011.7- 至今 中国科学院昆明动物所客座研究员

研究方向
神经生物学和生物物理,主要从事电压门控钙通道 (VGCC)和瞬时感受器电位(TRP)通道的综合研究,采用包括分子生物学、生物化学、细胞生物学、膜片钳、X-射线晶体学、光学影像等多种手段对这两大类离子通道的结构(包括三维晶体结构)、功能和调控进行系统的研究,在分子水平、细胞水平、动物水平解析由于这些通道基因突变或功能失常造成的人类疾病(如包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病、癫痫、自闭症、侏儒症、多囊肾等)的发病机理,应用荧光检测和全自动膜片钳等高通量筛选技术研发以这些通道为靶点的活性分子和药物。

李雪明 博士

研究员

1998-2002年 北京科技大学 材料物理系 学士

2002-2005年 北京科技大学 材料物理与化学系 硕士

2005-2009年 中科院物理研究所 凝聚态物理 博士

2009-2013年 加州大学旧金山分校 博士后

2014年至今 清华大学生命科学学院 研究员

主要科研领域与方向:

主要从事冷冻电子显微学理论和方法研究,着重于开发和利用最新的电子显微学技术,以提高冷冻电子显微学三维重构的分辨率到原子水平;同时致力于将电子显微学应用到结构生物学研究中去,以解决与结构相关的重要生物学问题。

原文摘要:

Structure of a eukaryotic cyclic-nucleotide-gated channel

Cyclic-nucleotide-gated channels are essential for vision and olfaction. They belong to the voltage-gated ion channel superfamily but their activities are controlled by intracellular cyclic nucleotides instead of transmembrane voltage. Here we report a 3.5-Å-resolution single-particle electron cryo-microscopy structure of a cyclic-nucleotide-gated channel from Caenorhabditis elegans in the cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-bound open state. The channel has an unusual voltage-sensor-like domain, accounting for its deficient voltage dependence. A carboxy-terminal linker connecting S6 and the cyclic-nucleotide-binding domain interacts directly with both the voltage-sensor-like domain and the pore domain, forming a gating ring that couples conformational changes triggered by cyclic nucleotide binding to the gate. The selectivity filter is lined by the carboxylate side chains of a functionally important glutamate and three rings of backbone carbonyls. This structure provides a new framework for understanding mechanisms of ion permeation, gating and channelopathy of cyclic-nucleotide-gated channels and cyclic nucleotide modulation of related channels.

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