Nature：有毒脑细胞会引发神经退行性疾病

　　

生物通报道：虽然我们大多数人没有听说过星形胶质细胞，但是在人类大脑中这些细胞的数量是神经细胞的四倍。近期由斯坦福大学医学院研究人员领导的一个团队发现，在大脑中执行许多不可或缺功能的星形胶质细胞可能同时也具有恶性特征，能破坏神经细胞，并引发许多神经退行性疾病。

这一研究成果公布在1月18日的Nature杂志上，文章的通讯作者是斯坦福大学神经生物学教授Ben Barres，这位教授的人生经历十分传奇，1997年Barres从女性变为男性，也成为科学领域同性恋、两性恋和变性者（LGBT）问题的发言人。在科学研究方法，他致力于非神经细胞的脑细胞研究，并将之称为“我的实验室最重要的发现”。他表示，迄今为止制药行业主要针对的是神经细胞，也称为神经元，但是许多脑疾病也许可以通过阻断星形胶质细胞变性为毒性细胞，或者通过药理学上拮抗神经杀伤毒素进行治疗。

星形胶质细胞（astrocyte）是大脑中最大的细胞群，这些细胞具有特殊的星形，核大呈圆形或椭圆形，染色较浅，胞质内有交织走行的神经胶质丝（neuroglial filament）。星形胶质细胞能通过调节细胞间隙的K+和神经递质浓度，来影响神经元的功能活动。因此，这种细胞对维持神经细胞微环境的稳定和调节代谢过程起重要作用。当中枢神经系统损伤时，星形胶质细胞迅速分裂增殖，以形成胶质瘢痕形式进行修复。

2012年，Barres和他的同事们发现了两种不同类型的反应性星形胶质细胞，他们将之称为A1和A2。在存在LPS（细菌细胞壁中的一种元件）的情况下，静止的星形胶质细胞会以某种方式卷起变成A1s，从而引发大量促炎物质的产生，而A2s则是在中风期间，由脑中缺氧引发的。A2s在中风部位附近还会产生支持神经元生长，健康和生存的物质。

这提出了两个问题：A1s如何生成的？一旦它们生成，具有哪些功能？新研究回答了这两个问题。

对于第一个问题，研究人员发现大脑的免疫细胞，小胶质细胞，会由于与LPS接触，或者大脑受损，出现疾病的时候而被激活，产生改变星形胶质细胞行为的促炎因子。

这些促炎因子是什么呢？

小鼠的一系列实验中，研究人员鉴定了三种促炎因子：TNF-α，IL-1-α和C1q。接下来，研究人员证实A1s失去了作为休眠星形胶质细胞的存在状态（休眠星形胶质细胞对突触的形成和功能具有至关重要的作用），而对神经元产生了毒性。

研究人员发现，用这种A1s培养视网膜神经节细胞(RGCs)，几乎所有的RGC都最终死亡。而且A1s分泌的强大神经元杀伤毒素还会杀死许多其他类型的神经元。

Barres教授等人正在努力努力鉴定A1星形胶质细胞分泌的神经毒素。“我们非常高兴发现了神经毒性反应性星形胶质细胞，因为这表明视网膜，脑和脊髓的急性损伤和神经退行性疾病可能比想象的更加好治，”Barres说

（生物通：万纹）

原文标题：

Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia

Reactive astrocytes are strongly induced by central nervous system (CNS) injury and disease, but their role is poorly understood. Here we show that a subtype of reactive astrocytes, which we termed A1, is induced by classically activated neuroinflammatory microglia. We show that activated microglia induce A1 astrocytes by secreting Il-1α, TNF and C1q, and that these cytokines together are necessary and sufficient to induce A1 astrocytes. A1 astrocytes lose the ability to promote neuronal survival, outgrowth, synaptogenesis and phagocytosis, and induce the death of neurons and oligodendrocytes. Death of axotomized CNS neurons in vivo is prevented when the formation of A1 astrocytes is blocked. Finally, we show that A1 astrocytes are abundant in various human neurodegenerative diseases including Alzheimer’s, Huntington’s and Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Taken together these findings help to explain why CNS neurons die after axotomy, strongly suggest that A1 astrocytes contribute to the death of neurons and oligodendrocytes in neurodegenerative disorders, and provide opportunities for the development of new treatments for these diseases.