曹雪涛院士、陈涛涌教授Science子刊发表免疫学研究成果

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年1月5日 来源:生物通

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  来自第二军医大学和中国医学科学院的研究人员证实,在病毒感染后,酪氨酸激酶Src可促进激酶TBK1的磷酸化,以帮助I型干扰素的产生。相关研究结果发表在1月3日的Science子刊《Science Signaling》。我国著名的免疫学家曹雪涛(Xuetao Cao)院士及第二军医大学的陈涛涌(Taoyong Chen)教授是这篇论文的共同通讯作者。

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生物通报道:来自第二军医大学和中国医学科学院的研究人员证实,在病毒感染后,酪氨酸激酶Src可促进激酶TBK1的磷酸化,以帮助I型干扰素的产生。相关研究结果发表在1月3日的Science子刊《Science Signaling》。我国著名的免疫学家曹雪涛(Xuetao Cao)院士及第二军医大学的陈涛涌(Taoyong Chen)教授是这篇论文的共同通讯作者。延伸阅读:曹雪涛院士Nature Immunology发表免疫新成果曹雪涛院士Cancer Cell揭示癌症转移机制曹雪涛院士权威期刊发布癌症研究新成果

细胞都具有多个可探测病毒感染的模式识别受体(PRRs)。虽然PRRs通过不同的适配器蛋白介导信号传导,但它们大多聚集在激酶TBK1的激活,TBK1可磷酸化和激活转录因子IRF3来促进I型干扰素(IFNs)编码基因的表达。有研究发现,TBK1——经历了丝氨酸自身磷酸化以被激活——也被酪氨酸磷酸化,这依赖于激酶Src。虽然Src没有直接结合和磷酸化TBK1,但它被招募到多个PRR相关的包含TBK1的复合物。此外,Src的缺失及其活性抑制,可影响由病毒感染的巨噬细胞的I型干扰素生产,从而表明Src可作为病毒先天免疫反应的一个重要调节因子。

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为了响应病毒感染,各种模式识别受体(PRRs)被激活,来刺激I型干扰素(IFNs)的生产。然而,所有这些受体的反应,关键在于激酶TBK1的激活,其通过干扰素调节因子3(IRF3)刺激转录。在这项研究中,研究人员调查了“TBK1激酶活性被刺激以应对病毒感染”的机制。他们发现,一旦RAW264.7巨噬细胞感染病毒后,酪氨酸激酶Src就能促进Tyr179上的TBK1磷酸化。Tyr179的突变可损害Ser172上的TBK1自身磷酸化,这是TBK1激活所必需的。TBK1 Y179A突变未能恢复病毒感染的TBK1缺陷型巨噬细胞的I型干扰素生产。用药物AZD0530抑制Src以及CRISPR/ Cas9介导的Src敲除,研究人员证实,Src对于TBK1-IRF3通路激活和刺激I型干扰素的生产,是至关重要的。

然而,Src在体外并不是与重组体TRK1直接结合,而是结合关键PRR接头蛋白内的脯氨酸-X-X-脯氨酸基序,如TRIF、MAVS和STING,在PRR解除后它们与TBK1形成复合物。总而言之,这些数据表明,Src是让TBK1准备好自身磷酸化和激活的主要酪氨酸激酶,从而对于“各种PRRs对TBK1活性的调节,作为先天抗病毒反应的一部分”提供了新的机制性见解。

生物通:王英)

曹雪涛,中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市,1987年考入第二军医大学,1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士,1990年博士学位。毕业后留校任讲师,92年晋升教授,96年晋升博导,2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授,国家973免疫学项目首席科学家,863计划领域专家,国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编,任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。
 
陈涛涌,医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所教授,博士生导师,2006年度全国优博和2012年度优秀青年基金获得者,河南医科大学临床医学系本科,第二军医大学免疫学系获得硕士和博士学位,目前从事免疫调节的分子机制方面的研究。目前以第一或通讯作者在国际免疫学、肿瘤和生物学学术期刊(Cancer Cell、Nature Immunology、Journal of Experimental Medicine、Nature Communications、Blood、Journal of Immunology、Journal of Biological Chemistry、European Journal of Immnunology等)共发表SCI论文约20篇。

生物通推荐原文摘要:
The tyrosine kinase Src promotes phosphorylation of the kinase TBK1 to facilitate type I interferon production after viral infection
Abstract:Various pattern recognition receptors (PRRs) are activated in response to viral infection to stimulate the production of type I interferons (IFNs). However, central to the responses of all of these receptors is their activation of the kinase TBK1, which stimulates transcription by IFN regulatory factor 3 (IRF3). We investigated the mechanism by which the kinase activity of TBK1 is stimulated in response to viral infection. We found that the tyrosine kinase Src promoted the phosphorylation of TBK1 on Tyr179 upon viral infection of RAW264.7 macrophages. Mutation of Tyr179 to alanine resulted in impaired autophosphorylation of TBK1 at Ser172, which is required for TBK1 activation. The TBK1 Y179A mutant failed to rescue type I IFN production by virally infected RAW264.7 macrophages deficient in TBK1. Pharmacological inhibition of Src with AZD0530 and clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9–mediated knockout of Src demonstrated that Src was critical for activating the TBK1-IRF3 pathway and stimulating type I IFN production. However, Src did not directly bind to recombinant TBK1 in vitro but instead bound to the proline-X-X-proline motifs within key PRR adaptor proteins, such as TRIF, MAVS, and STING, which formed complexes with TBK1 after PRR engagement. Together, our data suggest that Src is the major tyrosine kinase that primes TBK1 for autophosphorylation and activation, thus providing mechanistic insights into the regulation of TBK1 activity by various PRRs as part of the innate antiviral response.

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