复旦大学多产学者最新Neuron文章:首次揭示lncRNA与少突胶质细胞的关联

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年1月5日 来源:生物通

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  复旦大学附属儿科医院及辛辛那提大学的鲁青(Q. Richard Lu)教授一直致力于胶质细胞发育和病变机制的研究,是该领域国际著名科学家,对中枢神经系统少突胶质细胞发育的转录调控和表观遗传调控机制做出了重要贡献。2016年鲁教授陆续在Cancer Cell,Neuron,Nature communication 等国际学术期刊上发表了多篇文章。

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生物通报道:复旦大学附属儿科医院及辛辛那提大学的鲁青(Q. Richard Lu)教授一直致力于胶质细胞发育和病变机制的研究,是该领域国际著名科学家,对中枢神经系统少突胶质细胞发育的转录调控和表观遗传调控机制做出了重要贡献。2016年鲁教授陆续在Cancer Cell,Neuron,Nature communication 等国际学术期刊上发表了多篇文章。

2014年,鲁青教授曾领导四川大学、美国辛辛那提大学儿童医院医学中心等机构的研究人员发现了引起一种侵袭性髓母细胞瘤(medulloblastoma)形式的一条新分子信号通路,并提出可将一种抗抑郁药物改作他用来靶向这条新信号通路,或可帮助对抗这种最常见的儿童脑癌。在此基础上,2016年这一研究组通过测试一种多步骤治疗策略,找到了一种方法利用基因治疗来关闭长期以来与高级别胶质瘤形成相关的一个基因Olig2。

研究人员还发现抑制Olig2后,正在形成的脑癌细胞转变了方向和分子构成——从与少突胶质细胞前体细胞相似的细胞转而呈现出星形胶质细胞样脑细胞特征。它们继续形成肿瘤,但这些新形成的星形胶质细胞样脑癌细胞以高水平生成EGFR基因(四川大学Nature子刊:老药新用,治疗癌症 )。

之后7月,这一研究组证实结节性硬化症复合物-1(TSC1)调控PERK–eIF2α信号通路控制了少突胶质细胞的稳态和存活。他们发现在少突胶质细胞系中删除Tsc1出乎意料地组成性激活了mTOR信号,导致了小鼠严重的髓鞘形成缺陷及少突胶质细胞死亡,尽管在发育的早期少突胶质前体细胞最初增加。表达谱分析揭示除去Tsc1通过激活PERK–eIF2α信号轴和Fas–JNK凋亡信号通路,诱导了显著的内质网应激反应。通过采用胍那苄(Guanabenz)来抑制Gadd34-PP1磷酸酶,放大phospho-eIF2α适应信号通路保护了少突胶质细胞,部分挽救了Tsc1突变体中的髓鞘形成缺陷。

因此,这些研究结果表明TSC1-mTOR信号充当了维持少突胶质细胞稳态的一个重要检查点,指出了在结节性硬化症中促成髓鞘形成减少的从前未知的一种内质网应激机制。(复旦大学特聘教授Cancer Cell:致力攻克致命癌症 )。

在最新发表在Neuron杂志上文章中,研究人员则将长链非编码RNA与少突胶质细胞联系在了一起。

长链非编码RNA(lncRNA)是一种重要的细胞功能调节因子,但这些调控因子与少突胶质细胞髓鞘形成有何关联,至今科学家们并不清楚。研究人员从头转录组重建技术,构建了少突胶质细胞发育的不同阶段中,lncRNAs的动态表达谱,并揭示一种阶段特异性少突胶质细胞lncRNAs,其中包括保守的染色质相关lncOL1。

通过共表达网络分析,研究人员还进一步确定了不同少突胶质细胞表达lncRNA集群,与蛋白编码基因之间的关联,并预测了少突胶质细胞髓鞘化中lncRNA的功能。研究表明,lncOL1的过表达能促进发育大脑中早熟少突胶质细胞分化,而lncOL1的遗传失活则会导致CNS髓鞘形成和损伤后髓鞘再生出现缺陷。

此后研究人员还进行了功能分析,发现lncOL1能与Suz12相互作用,后者是polycomb抑制复合体2的一个组成部分。这项研究总体来说揭示了调控CNS髓鞘和髓鞘修复过程中的一种与染色质修饰复合物有关的关键lncRNA表观遗传学环路。

生物通:万纹)

作者简介:

鲁青
1984.09-1988.07 北京师范大学,生物化学专业,本科,学士学位
1988.09-1993.07 美国罗格斯大学,生物物理学,硕士研究生,硕士学位
1993.09-1997.07 UMDNJ-罗伯特·伍德·约翰逊医学院,生物化学,博士研究生,博士学位(Ph.D.)
1997.09-2002.09 美国哈佛大学医学院Dana-Farber 癌症研究所癌症生物学系,博士后研究员(导师:Dr. Chuck D. Stiles)
2002.09-2009.09 美国德州大学西南医学中心发育生物学系,助理教授,
2009.09-2013.09 美国德州大学西南医学中心发育生物学系,终身副教授
2013.09-至今 美国辛辛阿提儿童医院,终身教授

主要成就及专长:

鲁青博士现任美国美国辛辛阿提儿童医院终身教授,同时也是国际神经发育生物学领域的知名人士,主要从事髓鞘的形成、神经干细胞和脑肿瘤的发生、神经干细胞分化的转录调控机制方面的研究,取得了一系列具有世界创新性的研究成果,其中有些研究取得了突破性的进展,得到了学术界同行的肯定。在Cell、Nature Neuroscience、Proc Natl Acad Sci USA、Neuron、J. Neurosci、Development等高水平刊物上发表学术论文40余篇。担任NIH study sections、NCF (Neurogenesis and Cell Fate study section)、CMBG (Cellular and Molecular Biology of Glia)、NIH special emphasis panels (ZRG1)、NIH Neuroscience Blueprint Review on Glial Tools、Biomedicine call, Fondazione Cariplo (Italy)等基金的评审专家,并担任Nature、Cell Stem Cell、Nature Neuroscience、J. Neuroscience、Nature Medicine、Development、Neuron、Glia、Gene & Development、Developmental Biology、J. Clinical Investigation、Molecular cellular Neuroscience、PNAS、Plos genetics and Plos one等杂志的审稿专家。曾获得goldhirsh脑肿瘤基础研究奖(2005-2006)、脑肿瘤学会研究奖(2008-2009)等奖励。

原文摘要:

lncRNA Functional Networks in Oligodendrocytes Reveal Stage-Specific Myelination Control by an lncOL1/Suz12 Complex in the CNS

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are emerging as important regulators of cellular functions, but their roles in oligodendrocyte myelination remain undefined. Through de novo transcriptome reconstruction, we establish dynamic expression profiles of lncRNAs at different stages of oligodendrocyte development and uncover a cohort of stage-specific oligodendrocyte-restricted lncRNAs, including a conserved chromatin-associated lncOL1. Co-expression network analyses further define the association of distinct oligodendrocyte-expressing lncRNA clusters with protein-coding genes and predict lncRNA functions in oligodendrocyte myelination. Overexpression of lncOL1 promotes precocious oligodendrocyte differentiation in the developing brain, whereas genetic inactivation of lncOL1 causes defects in CNS myelination and remyelination following injury. Functional analyses illustrate that lncOL1 interacts with Suz12, a component of polycomb repressive complex 2, to promote oligodendrocyte maturation, in part, through Suz12-mediated repression of a differentiation inhibitory network that maintains the precursor state. Together, our findings reveal a key lncRNA epigenetic circuitry through interaction with chromatin-modifying complexes in control of CNS myelination and myelin repair.

 

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