Nature，Nature子刊多篇文章发布干细胞研究里程碑成果

　　

生物通报道：科学家们利用多能干细胞在实验室培养皿中培育出了人体胃组织，而且这些组织还能产生酸和消化酶。这一令人惊讶的研究成果公布在1月4日最新一期Nature杂志上，来自辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员完成了这项研究，两年前他们曾利用人类多能干细胞培育出了负责激素分泌的胃部位（胃窦）。

这一发现意味着研究人员现在可以利用这两种胃组织，以前所未有的方式分析疾病，模拟治疗方法，以及进一步探索人体发育和健康。

领导这一研究的是辛辛那提儿童医院多能干细胞部主任Jim Wells博士，他表示，“现在我们可以培养胃窦和胃体/胃底微型器官，从而用于分析这些人体胃组织如何生理性相互作，为何会对感染，损伤，以及药理治疗产生不同的反应。胃部疾病影响了美国数百万人的健康，而且胃癌也已经成为了世界范围内由癌相关疾病导致死亡的第三大成因。”

同时在2016年年底，这一研究组还在Nature Medicine上发文，首次生成带神经的功能性肠道，并在此基础上模拟并研究了一种严重的肠道神经疾病——先天性巨结肠。这些功能性肠道能够吸收营养，并且蠕动和肌肉收缩。研究人员首先是用生化溶液培养人多能干细胞，促使它们在培养皿中形成肠道组织，然后在另一个培养皿中生成了胚胎阶段的神经细胞（神经嵴细胞），操纵它们形成肠神经的前体细胞。研究显示，在正确时间点将肠神经前体细胞与肠道组织混合起来，它们会像胎儿肠道发育那样长到一起。

其实自2010年以来，Wells博士就取得了人类多能干细胞的多项重要成果，他们将这种能自我更新的细胞转变成人体胃和肠道，Wells博士实验室主要研究器官在胚胎发育过程中如何形成，比如食道，胃，胰腺和肠，他们希望能通过这种方式寻找遗传疾病的新治疗方法。

从胃开始

在最新这项研究中，他们遇到的难题就是缺乏关于胃在胚胎发育期间如何正常形成的基本知识。“除非我们首先确定了胃在胚胎中是如何正常形成的，要不无法在培养皿中设计人胃组织，”Wells解释说。

为了填补这个空白，研究人员利用小鼠分析胃胚胎发育的遗传学机制。他们发现了一个基本的遗传途径：WNT/β-catenin在小鼠胚胎的胃部发育过程中扮演了重要角色。之后研究人员就利用培养皿中的WNT/β-catenin，触发多能干细胞形成人类胃部组织。

研究人员还进一步优化了这一过程，并从中识别出了能驱动关键胃细胞类型形成的其它信号途径，这包括chief cells（能产生一种关键的消化酶：pepsin和胃壁细胞），胃壁细胞能分泌用于消化的盐酸，和帮助肠吸收维生素B-12的内源性因子，B-12是制造血细胞，维持神经系统健康的关键成分。

更多延伸

整个多能干细胞分化过程需要大约六周的时间，Wells博士计划通过组织工程人类胃类器官，模拟人体胃部疾病，探讨胃部感染了幽门螺杆菌后会做出什么反应。以及分析人体如何调控消化与营养吸收的，此外还可以用于解答肠道微生物对人体的影响。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Wnt/β-catenin promotes gastric fundus specification in mice and humans

Despite the global prevalence of gastric disease, there are few adequate models in which to study the fundus epithelium of the human stomach. We differentiated human pluripotent stem cells (hPSCs) into gastric organoids containing fundic epithelium by first identifying and then recapitulating key events in embryonic fundus development. We found that disruption of Wnt/β-catenin signalling in mouse embryos led to conversion of fundic to antral epithelium, and that β-catenin activation in hPSC-derived foregut progenitors promoted the development of human fundic-type gastric organoids (hFGOs). We then used hFGOs to identify temporally distinct roles for multiple signalling pathways in epithelial morphogenesis and differentiation of fundic cell types, including chief cells and functional parietal cells. hFGOs are a powerful model for studying the development of the human fundus and the molecular bases of human gastric physiology and pathophysiology, and also represent a new platform for drug discovery.