Cell Death and Disease：异染色质松散因子“开锁-微信”模式

中国科学院广州生物医药与健康研究院的研究人员发现在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中，异染色质松散因子Gadd45a特异结合在miR-295启动子上并打开启动子区，激活miR-295的表达，从而提高重编程效率。研究揭示了Gadd45a精确靶向miR-290 cluster调控细胞命运转变的新通路，是非编码RNA在染色质水平被精确开启的新模式。

　　

来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的研究人员发表了题为“Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction”的文章，发现在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中，异染色质松散因子Gadd45a特异结合在miR-295启动子上并打开启动子区，激活miR-295的表达，从而提高重编程效率。研究揭示了Gadd45a精确靶向miR-290 cluster调控细胞命运转变的新通路，是非编码RNA在染色质水平被精确开启的新模式。

这一研究成果公布在Cell Death and Disease杂志上，由广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组完成。

短链非编码RNAs（microRNAs，miRNAs）参与调控诸如发育、代谢、癌症等多种生理病理过程。近年来，研究报道miRNAs在多能性维持和细胞编程与重编程过程中发挥重要作用，然而，细胞命运调控中miRNAs在染色质水平如何被调控的表观遗传机制尚不清楚。

研究团队前期发表在EMBO Reports上的论文，筛选到异染色质松散因子Gadd45a作为新型因子，开发出新的更高效的重编程方法。研究组运用转录组学系统鉴定Gadd45a的miRNA靶点，发现在体细胞重编程过程中Gadd45a特异激活miR-290簇的表达。

研究组进一步研究发现，Gadd45a通过结合在miR-295的启动子上，并打开启动子区的染色质，使这一区域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升，激活miR-295的表达，从而提高了重编程效率。这就像细胞要获得多能性，miR-295这条“微信” （miRNA signal）是必需的，但被异染色质上锁，无法发出，而Gadd45a精确“开锁”（opening the promoter regions），发出了miR-295这条“微信”，帮助细胞建立起多能性。这一工作是细胞命运调控中非编码RNA在染色体水平被精确开启的“开锁－微信”（opening the promoter regions-miRNA signal）新模式。

细胞命运调控中Gadd45a-miRNA290簇精确作用的这一全新通路的发现具有重要意义。Gadd45a蛋白（生长抑制及DNA损伤诱导蛋白）是重要的应激因子，在细胞存在紫外、低氧、高温、渗透压、辐射等环境和药物压力时高表达；并在发育、衰老、癌症等生理病理中发挥重要作用。Gadd45a的作用机制主要是参与调控了细胞周期和DNA损伤修复。

miR-290簇在多能干细胞中高度表达，通过调控细胞周期、多能性基因表达等来参与多能干细胞的自我更新和胚胎的早期发育，新发现的Gadd45a和miR-290簇精确作用在以上多种应激、发育、病理条件下可能发挥重要作用。

原文标题：

Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction