Cell杂志最受关注的八篇文章（10月）

　　生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m6A Methylation

表观遗传修饰的重要性越来越被人们所认识，但在人类大脑中的作用并不是很清楚，实际上在胚胎和成人大脑中，神经干细胞增殖并通过一些受到高度调控的过程生成神经元和神经胶质，包括DNA和组蛋白修饰以及非编码RNAs调控在内的表观遗传学机制在神经发生的不同阶段发挥至关重要的作用。另一方面异常的表观遗传调控也会导致各种脑疾病发生。

来自宾州大学，约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）教授和明国丽（Guo-li Ming）教授发现了哺乳动物神经发生过程中的一种表观转录组调控机制，也指出m6A修饰在小鼠和人体中具有保守的关键作用。

研究人员发现敲除胚胎小鼠大脑中负责转移甲基的Mettl14基因，会导致m6A丢失，引起放射状胶质细胞（radial glia cells）的细胞周期延长，令其在小鼠出生后也能促进神经的发生。同时如果敲除另一条负责甲基转移的基因Mettl3，也会引发m6A丢失，同时延长放射状胶质细胞细胞周期延长和作用维持。研究人员还对胚胎小鼠大脑皮层的m6A进行测序，结果显示与转录因子、神经发生、细胞周期、神经分化等相关的mRNA在这些小鼠中出现了富集，m6A标记会促进其衰老。

此外，研究人员在皮质神经干细胞中发现了从未被确认的转录预制模式，m6A信号也能调节人前脑组织中的皮质神经发生。他们比对了小鼠与人体的皮质神经发生，发现一些与大脑疾病风险相关的基因转录上，会有特异的m6A修饰。m6A修饰在神经发生过程中的作用

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Engineering Quantitative Trait Variation for Crop Improvement by Genome Editing

联合国及多位专家曾预计，到2050年全球人口数量将从目前的70亿增至90多亿，但可耕地还在减少，而且近年来灾害不少，也令今后的形势变得越来越严峻。CRISPR也许是未来解决问题的一个方法，这种革命性地改变植物基因序列分析、操控方式的新工具与以往基因修改工具不同之处在于，CRISPR-Cas9十分有针对性，科学家可利用它精准定位单个基因，将其打开或关闭，移除基因或用不同基因替换。

近期来自冷泉港实验室的Zachary Lippman教授接连发表两篇Cell文章，报道了利用CRISPR-Cas9在西红柿基因组序列的启动子上进行编辑，改变了这种作物重要农艺性状的新成果。当转基因遇上CRISPR技术

Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity

慢性炎症中，最先发炎的组织是脂肪。肥胖病例的脂肪组织40%由巨噬细胞组成，这些是促进组织炎症的特殊免疫细胞，也是创造和分泌外泌体的来源。

miRNAs是抑制关键蛋白质生产的一种途径。当外泌体进入其他组织后，它们利用自身携带的miRNAs诱导受体细胞活动。巨噬细胞分泌的miRNAs在细胞中寻找信使RNAs，当它们找到靶标RNA后就与之结合，控制它们失活。由这些信使RNAs编码的蛋白质就停产了。

研究团队从肥胖小鼠脂肪组织内分离出巨噬细胞，再收集细胞里的外泌体，用它们处理体型瘦的健康小鼠。发现接受了外源外泌体的小鼠虽然体重依然正常，但却发展出了肥胖诱导型胰岛素抵抗症状。

类似于肿瘤治疗领域通过液体活检来寻找有效药物，通过外泌体测序，研究人员可获得与疾病相关的遗传特征（生物标志物），Olfesky希望未来临床能通过检测糖尿病生物标志物来预测个体的患病风险，以及对特定疗法的潜在反应。

“通过外泌体测序，获得肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、B细胞的代谢状态，在不做组织活检的情况下了解肝脏正在经历什么，”Olefsky说。“不仅是脂肪细胞，我们也关注其他组织细胞受外泌体的影响。跳出胰岛素抵抗范畴，外泌体很可能也与其他非代谢型肥胖并发症有关。”填补糖尿病致病缺失环节

Defining a Cancer Dependency Map

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

这是两篇同系列文章，Broad研究院和诺华生物医学研究所的研究人员在《Cell》杂志上发表两篇独立文章，绘制了全面的癌症依赖性图谱。

利用全基因组RNA干扰筛查，两个研究小组敲除了数百个癌细胞系中的数千个基因。通过观察哪些细胞能够存活，研究人员能够估计癌细胞是否依赖于沉默的基因。他们表示，这种依赖性有助于确定药物靶点。

在第一篇文章中，Broad的团队沉默了501个细胞系中的17,000多个基因，这些细胞代表了20多种癌症。经过40天的传代，细胞被送去测序，以评估哪些shRNA被细胞群体消耗。

在第二篇文章中，诺华生物医学研究所的研究人员利用相似方法敲除了398个癌细胞系中的7,837个基因。平均而言，每个基因使用了20种不同的RNAi试剂，以便增强结果的可信度，让研究人员准确鉴定基因沉默的影响。

Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation

来自加州大学旧金山分校的研究人员通过小鼠实验发现，调节性T细胞（Tregs）这种通常调控炎症相关的免疫细胞，能直接启动皮肤中的干细胞，促进健康毛发的生长。研究人员指出，没有这些免疫细胞的协作，干细胞无法再生毛囊，导致秃头，因此这项研究无疑为秃顶困扰者带来了福音。

通常来说Tregs是一种调节性T细胞，通过确保免疫系统各个部分的平稳运行来控制炎症，这种细胞能通知其它免疫细胞什么是敌人，什么是友军。当Tregs无法正常工作时，机体可能就会对无害物质（如花生蛋白质或猫皮屑）产生过敏反应，或患上自身免疫疾病，对自身组织开火。

大多数Tregs与其它免疫细胞一样，居住在身体的淋巴结中，但有些则永久存在于其它组织中，协助局部代谢功能并发挥其正常的抗炎作用。之前Rosenblum等人曾发现Tregs有助于新生小鼠对健康皮肤微生物产生免疫耐受性，而这些细胞也可以分泌有助于伤口愈合的分子。

为了更好的了解这些免疫细胞在皮肤健康中的作用，Rosenblum等人研发出了一种能临时从皮肤上除去Treg的技术。但是当他们从这些小鼠身上剔除了一些头发，观察受影响皮肤时，他们获得了一个惊人发现：剔除的皮肤永远不会长出来。对此他们又进行了深入探讨，结果发现Tregs在引发毛囊再生中发挥了重要作用。

Chemical Proteomics Identifies Druggable Vulnerabilities in a Genetically Defined Cancer

Scripps研究所与辉瑞合作，利用其研发的新方法找到了对非小细胞肺癌（NSCLC）生长非常重要的蛋白质的小分子抑制剂。非小细胞肺癌在肺癌患者中占据了85％的比率，是一种较为高发的肺部癌症，而且研究表明这种疾病对药物治疗相对不敏感。

这一研究成果公布在9月28日的Cell杂志上，由Scripps研究所分子医学系教授兼联合主席Benjamin F. Cravatt研究组历时多年完成。对于这项新成果，Cravatt教授表示，“这种新方法为识别之前难以确认的‘可成药’癌症靶标（没有有效治疗方法）带来了希望。”Cell发布一种独特的解决难治疗癌症的新技术

（生物通）