2017年诺贝尔化学奖再次颁给革新性项目：细数多项荣膺诺奖的技术

近几年来我们对“冷冻电镜（Cryo-EM）这个名词越来越熟悉，这可能与包括清华大学生科院施一公教授研究组等在内的中国科学家所取得的成果有关。这种革新性的技术为生物化学研究领域带来了一番新的面貌，而且这也并不是诺贝尔化学奖第一次颁给了生物学技术，如2014年诺贝尔化学奖授予了三位因在“超分辨率荧光显微技术领域取得的成就”的科学家。

　　

生物通报道：近几年来我们对“冷冻电镜（Cryo-EM）这个名词越来越熟悉，这可能与包括清华大学生科院施一公教授研究组等在内的中国科学家所取得的成果有关。这种革新性的技术为生物化学研究领域带来了一番新的面貌，比如今年荣膺诺贝尔生理学或医学奖的生物钟研究，还有去年爆发的寨卡疫情，都是这项新技术实际应用的例子。

10月4日，瑞典皇家科学院宣布2017年诺贝尔化学奖授予瑞士科学家Jacques Dubochet、美国科学家Joachim Frank以及英国科学家Richard Henderson，以表彰他们在冷冻显微术领域的贡献。

（从左至右分别为：Jacques Dubochet、Joachim Frank、Richard Henderson）

Jacques Dubochet
1942 年生于瑞士，1973 年博士毕业于日内瓦大学和瑞士巴塞尔大学，瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授。

上个世纪 80 年代初，在欧洲分子生物学实验室领导一个课题组的Dubochet 成功实现了将溶液状态的生物大分子速冻在玻璃态的冰中，并在液氮温度下的电子显微镜观察，从而奠定了冷冻电镜制样与观察的基本技术手段。这一成果也标志着冷冻电镜（Cryo-Electron Microscopy 或 Electron Cryo-Microscopy）技术的诞生。

Joachim Frank
于 1940 年出生于德国锡根市，并于 1970 年在慕尼黑工业大学获得博士学位。目前他在哥伦比亚大学任教。

Frank 长期以来从事电子显微镜成像方面的研究，并在发明冷冻电镜的过程中做出了重要贡献。此后，他利用自己发明的冷冻电镜成像技术阐明了细胞内核糖体的结构。Frank 是美国科学院院士和美国人文与科学院院士。2014 年，他获得了本杰明 · 富兰克林生命科学奖。

Richard Henderson
生于 1945 年，苏格兰分子生物学家和生物物理学家，剑桥大学分子生物学实验室研究员，电子显微镜领域的开创者之一。

1973 年起，Richard Henderson 与 Nigel Unwin 通力合作，将电子显微镜用于探测蛋白质结构。1990 年，他利用二维电子晶体学三维重构技术解析了第一个膜蛋白——细菌视紫红质三维结构。

2009 年起，他转而研究单粒子电子显微镜技术，如今成为结构生物学中的重要工具。1983 年，年仅 38 岁的 Henderson 当选英国皇家学会院士。2016 年，英国皇家学会决定将当年的科普利奖章（Copley Medal）颁发给 Richard Henderson。

冷冻电镜将生物化学带入了一个新时代

评选委员表示，科学发现往往建立在对肉眼看不见的微观世界进行成功显像的基础之上，但是在很长时间里，已有的显微技术无法充分展示分子生命周期全过程，在生物化学图谱上留下很多空白，而低温冷冻电子显微镜将将生物化学带入了一个新时代。

长久以来，人们认为电子显微镜只能用于死亡生物的成像，因为电子显微镜中高强度的电子束会破坏生物材料。但是在1990年，Richard Henderson却成功地利用一台电子显微镜获得一种蛋白质的3D图像，图像分辨率达到原子水平。这次突破证明了冷冻电子显微技术的发展潜力。

Joachim Frank则让该项技术获得广泛应用。在1975至1986年间，他开发出一种图像处理技术，能够分析电子显微镜生成的模糊2D图像，并将其合并最终生成清晰的3D结构。

Jacques Dubochet则将水这种物质引入电子显微镜中。通常情况下，液态水在进入电子显微镜的真空管后会蒸发掉，使得生物分子瓦解，不再具有之前的形态。在上世纪80年代早期，Dubochet改进了这一弊端，成功实现了水的玻璃化——迅速将水冷却，让其以液体形态固化生物样本，使得生物分子在真空管中仍能保持其自然形态。

2013年以来，低温冷冻电子显微镜日渐成熟并获得广泛应用。如今研究者可以在生物分子的生命周期内对其进行冷冻和成像，将以往不为人知的分子生命状态呈现出来，所带来的新发现对于人类理解生命机理和开发新药具有重大意义。

诺贝尔化学奖与生物学技术

这并不是诺贝尔化学奖第一次颁给了生物学技术，如2014年诺贝尔化学奖授予了三位因在“超分辨率荧光显微技术领域取得的成就”的科学家。

很长一段时间里，科学家认为光学显微镜有一个极限：光学显微镜无法获得比半光波长更好的分辨率。在荧光分子的帮助下，2014年诺贝尔化学奖的几位获得者巧妙的绕开了这种极限。他们突破性的研究将光学显微镜带入了纳米维度。

在纳米显微镜下，科学家实现了活体细胞中单个分子通路的可视化。他们能够观察到分子是如何在大脑神经细胞之间生成神经突触；他们可以追踪帕金森病、阿尔兹海默症和亨廷顿症患者体内相关蛋白的累积情况；他们还能跟踪受精卵在分裂形成胚胎时蛋白质的变化过程。

还有2008年，包括钱永健在内的几位科学家因“发现和改造了绿色荧光蛋白（GFP）”荣获诺贝尔化学奖，GFP的原初发现以及一系列的重要发展，已经作为标记工具在生物科学中广泛使用。通过DNA技术，研究人员现在能够将GFP和其他有趣但却不可见的蛋白联系起来。发光标记使科学家能够观察蛋白的运动、位置以及相互作用。

2002年，三位科学家因“发展了对生物大分子进行鉴定和结构分析的方法，建立了软解析电离法对生物大分子进行质谱分析”，以及“发展了对生物大分子进行鉴定和结构分析的方法，建立了利用核磁共振谱学来解析溶液中生物大分子三维结构的方法”而荣获诺贝尔化学奖。

更不用说早期的PCR技术，核苷酸测序技术了，这些看似“文不对题”的获奖奖项其实名副其实，比如化学奖颁奖最多的生物大分子结构探索的研究，虽然其生物学功能非常重要，但是在调控，还有如何实现功能等方法都属于化学规律，这些研究为揭开生物体内的多种奥秘做出了极大的贡献。

（生物通）