Cancer Cell挑战癌症理论：这种环境是否有利于T细胞杀死肿瘤

　　生物通报道：内皮细胞增殖和迁移主要是由血管内皮生长因子（VEGF）家族成员调控，而且VEGF信号通路在肿瘤血管的生成中起重要作用，因此这一研究领域已成热点，阻断VEGF信号通路也成为治疗癌症的一种有吸引力的策略。

之前的研究认为，免疫系统的癌症杀伤性T细胞在接近生长因子VEGF-A的肿瘤缺氧环境中更有效。但是最新研究显示，在转录因子HIF-1a的帮助下，T细胞不仅能够在这种缺氧的微环境中生存下来，而且还能更有效地杀死癌细胞。

这一研究成果公布在11月的Cancer Cell杂志上。

VEGF，即vascular endothelial growth factor，也称VEGFA或VEGF-A，是一种可以强烈诱导血管生长的因子，在血管生成过程中起重要作用。肿瘤细胞在低氧(hypoxia)情况下可以分泌VEGF，之前的研究表明，在低氧条件下，细胞需要通过转录因子HIF-1α（低氧诱导因子1α）做出适应性改变。低氧条件会促进HIF-1alpha的生产和活化，并从两方面为细胞提供保护。

细胞毒性T细胞对于免疫系统杀死肿瘤细胞来说至关重要，当T细胞进入肿瘤时，科学家们认为它们能利用转录因子HIF，调控基因的表达，从而调控细胞的功能，其中HIF也能帮助T细胞适应肿瘤的有害缺氧微环境。在最新这项研究中，研究人员认为HIF-1a突变体能帮助T细胞适应缺氧的环境，从而成功杀死肿瘤。同时他们也分析了HIF-2a突变体，发现这个因子对于T细胞适应缺氧和抗肿瘤能力的帮助不如HIF-1a。

文章的通讯作者，瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）细胞与分子生物学系的Randall Johnson教授说：“我们发现T细胞能够检测氧气，并且通过适应有限的氧气量，在这种环境下存活，然后有效的杀死肿瘤。”

之后，研究人员还采用了小鼠模型尝试从小鼠体内的T细胞中敲除VEGF-A。Johnson教授解释说，“通过这样做，我们发现肿瘤增长，新血管的形成发生了变化。这十分有趣，因为以前的研究认为当你降低VEGF-A时，肿瘤会饿死，而我们的研究表明事实比这更复杂，我希望我们的发现能够帮助研发出更好的肿瘤治疗，最大限度地发挥T细胞的作用。”

除此之外，此前还有研究发现一些细胞（包括癌细胞）可以绕过氧含量的限制持续增殖，研究人员发现HIF-1a能与Cdk1和Cdk2进行互作。这两种蛋白属于细胞周期素依赖性蛋白激酶，参与了对细胞周期和细胞分裂的调控。Cdk1会抑制HIF-1α的溶酶体降解，增强HIF-1α的蛋白稳定性和转录活性。相反，Cdk2能在G1/S的过渡期促进HIF-1α的溶酶体降解。研究还表明，阻断溶酶体的降解功能，会使细胞出现HIF-1α依赖性的细胞周期阻滞。

值得注意的是，癌细胞中的Cdk2有着双重作用，既能降低HIF-1alpha的水平，又能刺激其基因活性。最终的效果是，癌细胞能在应对低氧条件的同时持续分裂。研究人员在体外培养的细胞中，通过抑制Cdk1的药物，成功阻止了HIF-1alpha的减少，恢复它阻止细胞分裂的正常功能。研究指出，这类药物将有望对相关癌症进行治疗。癌细胞如何低氧条件下增殖

（生物通：万纹）

原文标题：

An HIF-1α/VEGF-A Axis in Cytotoxic T Cells Regulates Tumor Progression