旧基因，新功能：PAI-1蛋白抑制剂能延缓人类衰老

西北大学的研究人员发现，人类SERPINE1基因单拷贝突变可有助于预防糖尿病等代谢相关疾病，通过抑制SERPINE1基因编码蛋白质PAI-1可治疗疾病并延长寿命。

　　

20多年前，一名阿米什社区（Amish community）女孩在一次常规头皮手术中竟然因失血过多差点丧命。她的一个基因有两个突变拷贝，因此缺乏正常管理血液凝固的蛋白质。今天，科学家们最新发现，阿米什社区人的这种差点杀死这名女孩的基因突变也有好的一面。该基因灭活不仅能预防糖尿病，还能让他们比同龄人多拥有长达十几年的寿命。

西北大学Feinberg医学院心脏病专家Douglas Vaughan本周在《Science Advances》发表文章，因为怀疑这一基因有凝血之外的其他功能，研究人员最终说服了这名患者和其同族176名成员参与这项研究。

此前，研究人员已经找到证据指示，女孩的致病基因所编码的“纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）”与衰老相关疾病有关，例如，肥胖症、2型糖尿病或心血管疾病人群的PAI-1水平升高。过多分泌该蛋白的老鼠表现出早衰迹象。证据表明，PAI-1可能有助于驱动细胞衰老（cellular senescence），即它可能是控制细胞失去分化能力的关键蛋白。

阿米什社区族人为该基因研究提供了素材。6代以前，他们的祖先是一对携带SERPINE1基因突变的瑞士移民夫妇。像女孩一样，小部分族人SERPINE1基因(c.699_700dupTA) 的两个拷贝都携带突变，其他人只携带一个拷贝突变或全部正常的基因副本。研究人员重点比较了43名单突变基因者和基因正常者的区别。

报告显示，单基因拷贝发生改变的个体不仅端粒普遍较长，而且似乎还能预防糖尿病。该基因的小缺陷与低胰岛素水平有关，这是良好新陈代谢的标志之一。

通过家族史和死亡记录，课题组确定了他们的猜测，一个基因拷贝突变者平均寿命高达85岁，比其他族人长10年。

爱因斯坦医学院的老年病学专家Nir Barzilai在今年早些时候和他的团队曾报道，一种基因突变可以改变男性对生长激素的敏感性，从而使寿命延长10年左右。Barzilai指出，SERPINE1基因的研究成果只局限于一小族人群，而我们的研究证明了一种基因对包括德系犹太人以及其他阿米什社区人等4组人群的延寿作用。“让我相信SERPINE1基因与延长寿命有关，证据还不够充分。”

Vaughan在日本的同事进行了一项临床试验，用一种分子阻断PAI-1以治疗糖尿病肾脏疾病高危患者。除此以外，Vaughan相信，这种策略很可能有助于肥胖症和衰老相关代谢状况治疗。

但是，考虑到这种蛋白质对凝血的重要性，策略是否安全呢？最先负责鉴定什么基因导致了女孩的大出血的心脏病专家William Fay，虽然没有参与本文研究，但是他指出：“我认为这是一个出色的研究，携带一个突变拷贝的人似乎都能正常凝血，而阻断PAI-1也不会引发危险性出血。研究结果为SERPINE1基因在衰老中的作用提供了一个重要证据。”

但是国立心肺血研究所的人类遗传学家Andrew Johnson仍表示担忧，他说他不确定是否能保证“正确剂量的蛋白抑制治疗”而不引发严重的副作用。

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原文检索：
A null mutation in SERPINE1 protects against biological aging in humans  DOI: 10.1126/sciadv.aao1617