河北医科大学第三医院南月敏组:MiR-130a-3p在调控肝星状细胞活化及凋亡中的作用

【字体: 时间:2017年11月27日 来源:联川生物

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  越来越多的研究表明microRNAs(miRNAs)参与肝纤维化进程的不同阶段,包括HSC的激活、增殖和细胞外基质(ECM)的产生和沉积。最近的研究表明,miRNAs可以调控HSC的活化、增殖和凋亡,从而对肝纤维化进程产生影响。

  

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的最极端形式,其特征为脂肪肝、小叶炎症和进行性细胞周期性纤维化。肝星状细胞(HSC)是响应非酒精性纤维化脂肪性肝炎发展进程中的主要细胞类型。非酒精性纤维化脂肪性肝炎的发病机制非常复杂,有效的治疗方法很少,目前对肝纤维化的机制了解甚少。然而,越来越多的研究表明microRNAs(miRNAs)参与肝纤维化进程的不同阶段,包括HSC的激活、增殖和细胞外基质(ECM)的产生和沉积。最近的研究表明,miRNAs可以调控HSC的活化、增殖和凋亡,从而对肝纤维化进程产生影响。

本研究在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导纤维化的NAFLD小鼠模型的肝脏中观察到miR-130A-3P的表达显著减少,并且发现在激活的肝星状细胞(HSC)中miR-130A-3P的表达也显著减少。双荧光素酶活性测定证实转化生长因子β受体(TGFBR)1和2都是miR-130a-3p的靶基因,并且TGFBR1和TGFBR2在肝脏中表达量显着增加。

在HSCs中过表达miR-130A-3p抑制了HSC的活化和增殖,并伴随TGFBR1、TGFBR2、Smad2、Smad3、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9、I型胶原蛋白(Col-1)和Col-4的表达减少。

miR-130a-3p的过表达通过诱导caspase依赖性凋亡基因的表达来促进HSC凋亡。si-TGFBR1和si-TGFBR2转染实验结果显示其对HSC功能的影响与miR-130a-3p一致。TGFBR1和TGFBR2减缓了由miR-130a-3p介导的Smad2、Smad3、Col-1和Col-4的mRNA及蛋白质表达水平的降低。

本研究结果表明miR-130a-3p在非酒精性纤维化脂肪性肝炎进程中可能通过TGF-β/ SMAD信号通路直接靶向TGFBR1和TGFBR2起到负调节HSC活化和增殖的关键作用。


 
图 miR-130a-3p抑制细胞增殖和生长并诱导活化的HSC凋亡

参考文献
Yang W, Du J, Niu X, et al. MiR-130a-3p attenuates activation and induces apoptosis of hepatic stellate cells in nonalcoholic fibrosing steatohepatitis by directly targeting TGFBR1 and TGFBR2[J]. Cell Death & Disease, 2017, 8(5):e2792.

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