中外学者Nature子刊第一次发现TLR8小分子抑制剂

　　

生物通报道：来自清华大学生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室，东京大学药理学院等处的研究人员发表了题为“Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state”的文章，在全球第一次发现了人类TLR8特异性小分子抑制剂，并解析了其中的免疫检测的分子机理，证明了这些抑制剂能抑制多种细胞系中TLR8介导的促炎信号传导。

这一研究成果公布在11月20日的Nature Chemical Biology杂志上，文章的通讯作者分别为清华大学尹航教授，以及日本东京大学Toshiyuki Shimizu教授。

先天免疫系统是对抗病原菌感染的重要生物防御系统，其中包含一条存在于从果蝇到人类众多不同进化物种中的古老信号通路，这条通路由白血细胞上的一组特异受体：Toll样受体（Toll-like receptors ,TLRs）所触发，TLRs可以识别与常见微生物相关的分子模式。当它们以这种方式检测到危害物时，TLRs会在它们的宿主细胞中打开生成各种炎性和抗微生物化合物的开关，因此TLRs信号转导对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用，揭示TLR信号转导机制对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义。

TLRs家族成员很多，从TLR1到TLR10等各个执行着不同的功能，其中TLR8是识别单链RNA的受体，与自身免疫性疾病密切相关。因此一直以来，科学家们都希望能通过发现TLR8抑制剂来作为自身免疫疾病治疗剂。然而此前已经发现了不少TLR8小分子激活剂，但关于TLR8小分子抑制剂存在不少空白。

在这篇文章中，研究人员通过新的抑制机制确定了第一个人类TLR8特异性小分子拮抗剂，同时他们也进行了X射线晶体结构(与科罗拉多大学博尔德分校合作)，发现在没有配体存在时，两个TLR8形成二聚体，抑制剂是通过作用于这种TLR二聚体，抑制TLR8的活化。这有助于开发靶向TLR8的自体免疫疾病治疗剂。

此外，研究人员还通过实验证明这些药物样抑制剂能抑制多种细胞系，人原代细胞和患者标本中TLR8介导的促炎信号传导，这些结果不仅提出了针对TLR抑制剂设计的新策略，而且还揭示了这些临床上重要的免疫受体的关键机制。

（生物通：万纹）

作者简介：

尹航，1976年七月出生于北京。1999年获得北京大学应用化学专业学士学位，2004年获得美国耶鲁大学化学专业博士学位，此后在美国宾夕法尼亚大学医学院从事博士后研究。 2007年起任职于科罗拉多大学化学和生物化学系和生命前沿研究院，2013年成为终身教授。 尹航教授的研究领域为交叉学科，主要涉及化学生物学，膜蛋白计算机模拟，疼痛药物研发，癌症筛查和诊断，风湿免疫疾病等领域，位于国际的前沿。

尹航教授先后获得美国化学学会2016年度大卫·W·罗伯特森药物化学奖（每两年授予1名）、中美化学及化学生物学教授联合会2012年度“杰出青年教授奖”（每年授予1～2名）、美国国家自然科学基金会杰出青年教授奖、 美国癌症研究学会2009 年度格特魯德·B·埃利恩奖（每年授予1名）、美国癌症研究学会的SU2C创新研究奖，悉德尼·金梅尔学者奖、霍华德·休斯医学研究院“合作创新奖”、以及美国国家卫生研究院的 NIDA 青年化学家奖等多个奖项；并于2014年入选中组部第十批“****”。

尹航教授在本领域一流期刊《科学》、《自然》、《科学》及《细胞》子刊，《美国国家科学院院刊》，《德国应用化学》，《美国化学学会志》等发表研究论文超过100篇 (H-Index：30) ；已申请专利10项（授予美国及欧洲专利4项）并有多项专利已经授权转化。尹航教授应邀在世界知名大学，国际会议上作报告超过100次。尹航教授是《自然》出版集团 《科学报道》及《PLOS ONE》编委、国际外泌体协会理事。本小组的成果在 美国广播公司ABC、 新华社、 《自然》、《科学》、《美国国家科学院院刊》、 美国化学会会刊《C&EN》等杂志作为“科研亮点”重点报道，在本领域内获得同行广泛认可。培养的研究生和博士后已有多名在国内外的著名大学和科研机构独立领导研究组。

原文标题：

Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state