Nature子刊：筛选上万个靶标，发现单克隆抗体治疗癌症的新方法

　　

生物通报道：近几十年来，基于单克隆抗体的癌症治疗已被确立为实体瘤和血液癌症最成功的治疗策略之一。这种癌症治疗方法顾名思义就是采用的单克隆抗体（mAb），单克隆抗体是由来源于单亲细胞的克隆细胞制备的抗体，因此具体相同的氨基酸序列。

来自大阪大学的Naoki Hosen教授等人发表了题为“The activated conformation of integrin β7 is a novel multiple myeloma–specific target for CAR T cell therapy”的文章，通过筛选了超过10,000个抗多发性骨髓瘤的单克隆抗体，发现了一种可以治疗多发性骨髓瘤，并且不破坏正常血细胞的方法。

这一研究成果公布在Nature Medicine杂志上。

针对整合素β7的活性构象的MMG49 CAR-T细胞疗法

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM，或Kahler's disease）是一种浆细胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤。B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myeloma cell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部分，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为“多发性骨髓瘤”。

这种疾病是主要的血癌之一，虽然治疗进展显著，但要治愈仍是极其困难的。近年来作为免疫疗法的CAR-T细胞疗法由于其非常强大的疗效而受到关注。CAR-T也是基于mAb治疗的主要技术之一，其中CAR代表“嵌合抗原受体”，T代表T细胞，T细胞是一类在免疫防御中具有关键作用的白细胞。CAR通过将识别肿瘤抗原的抗体基因与驻留在T细胞表面上的受体基因组合在一起而产生，;将这个新基因插入到T细胞中，就能精确地靶向肿瘤。

理论上来说，新的抗原（能够诱导产生抗体免疫应答的分子）是由细胞表面蛋白的癌症特异性突变引起的，可以作为优良的靶标。然而，针对这种抗原的mAb疗法是不切实际的，因为在个体肿瘤内部和之间，这些蛋白质具有巨大的多样性，这使得识别新的癌症特异性靶抗原变得困难。

不过在最新这项研究中，研究人员提出在合成期间或之后通过蛋白质修饰形成的癌症特异性抗原，例如糖基化（糖部分与蛋白质的连接）或构象变化，也许在之前的研究中没有受到重视。 Hosen等人认为新的抗原表位是免疫细胞识别抗原的一部分，可以通过彻底搜索癌症特异性mAb并鉴定其识别的抗原来找到。

Hosen解释说：“我们应用这一策略来识别多发性骨髓瘤（MM）的新型治疗靶点，MM是一种浆细胞不正常增生的癌症。尽管MM治疗取得了进展，但复发仍然是很常见的，因此需要新的治疗方法，包括基于mAb的治疗方法。”

为此，研究人员筛选了超过10,000个抗MM单克隆抗体，并从中发现了一种MM特异性mAb——MMG49，MMG49可以特异性识别整合素β7（一种促进细胞-细胞外基质粘附的细胞表面受体）的一种亚型，研究人员发现MMG49可以与MM细胞反应，但MM患者样品中没有其他骨髓细胞类型，由此研究人员设计了一个融合了MMG49片段的CAR，这样得到的MMG49 CAR-T治疗方法具有抗MM的疗效，且不破坏正常血细胞。

“我们的研究结果还表明，整合素β7的活性构象可以作为靶向MM免疫治疗靶点，”另外一位作者Yukiko Matsunaga说，“因此，即使蛋白质本身的表达不是癌症特异性的，许多细胞表面蛋白质中仍然存在其他癌症免疫治疗靶点，这些靶点尚未在构象改变中发现”。

（生物通：万纹）

原文标题：

The activated conformation of integrin β7 is a novel multiple myeloma–specific target for CAR T cell therapy