脆性X智力低下蛋白调节神经元轴突发育的研究新进展

【字体: 时间:2017年12月14日 来源:生物通

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  FMPR敲除小鼠的大脑中,LcnRNA TUG1的表达水平显著上调。RNA-immunoprecipitation实验结果证明FMRP能够与TUG1互作并降低其稳定性,提示FMRP通过直接结合并负向调控TUG1的表达。

  

脆性X染色体综合症(Fragile X syndrome, FXS)是常见的遗传性智力障碍疾病,由脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)功能缺失所引起。FMRP作为RNA结合蛋白,能够与大量的神经发育相关基因的mRNA直接结合并调控蛋白合成及功能,进而影响神经元树突及树突棘发育和突触可塑性。目前的研究提示,长链非编码RNA (Long non-coding RNAs, LncRNAs)的表达异常可能是FXS的致病因素之一。然而,FMRP与LncRNAs的互作在神经发育中的作用仍不清楚。

中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组针对FMRP与LncRNA Tug1在神经元轴突发育中的功能展开研究。在FMPR敲除小鼠的大脑中,LcnRNA TUG1的表达水平显著上调。RNA-immunoprecipitation实验结果证明FMRP能够与TUG1互作并降低其稳定性,提示FMRP通过直接结合并负向调控TUG1的表达。在神经元过表达TUG1导致神经元的轴突长度下降,而树突的长度与复杂程度没发生变化,表明TUG1能够特异性调控神经元轴突发育。同时,在FMRP缺失的神经元中敲减TUG1的表达水平能够补救FMRP下调导致的轴突发育缺陷。

进一步研究发现,TUG1能够与转录调控因子SnoN直接结合抑制其转录活性,而敲减FMRP及过表达TUG1都能够显著降低SnoN下游靶向基因Ccd1的表达水平。Ccd1过表达能够恢复FMRP缺失或者TUG1上调的神经元的轴突长度,证实FMRP与LncRNA TUG1相结合通SnoN-Ccd1信号通路调节神经元轴突发育。

该研究于2017年12月1日发表于Human Molecular Genetics杂志上(DOI:10.1093/hmg/ddx417),文章题目为”Interplay between FMRP and lncRNA TUG1 regulates axonal development through mediating SnoN-Ccd1 pathway”。郭伟翔研究组博士后郭野和已毕业硕士研究生陈旭为本文的共同第一作者,东北师范大学朱筱娟教授实验室在实验过程中提供了重要帮助。该研究受到了国家自然科学基金项目、中科院前沿科学重点研究计划、北京脑计划及****的资助。

原文标题:

Interplay between FMRP and lncRNA TUG1 regulates axonal development through mediating SnoN-Ccd1 pathway

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