解答数十年争论，免疫学“大牛”同期两篇Nature提出癌症免疫新见解

　　生物通报道：记忆T细胞是因其能在免疫系统记忆过程中的作用而得名，这类细胞能帮助机体记住病原体感染，或者疫苗接触后的免疫应答。但是十多年来，关于记忆T细胞一直存在争论：它们是来自于效应细胞（大部分效应细胞在免疫应答过程中死亡），还是直接来自于新生细胞亚集？

12月13日国际著名病毒免疫学家、美国科学院院士、埃默里大学疫苗中心主任Rafi Ahmed教授研究组在Nature杂志上同期刊发了两项重要的成果，提出了关于记忆T细胞发育的新观点，这不仅有助于解答关于记忆T细胞发育的争论，助力疫苗设计，而且也为癌症免疫疗法提出了新见解。

记忆CD8 T细胞被训练用于杀死受到病毒感染，或者没有属性的细胞，它与未经训练的新生细胞的区别就在于记忆CD8 T细胞可以在几分钟或几小时内迅速做出反应。Ahmed教授解释，这项新的研究解析了为何这些细胞的基因即使在最初被激活的几年后也能做到这一点。

“当它们成为记忆T细胞时，细胞就会去分化，或者说又会变得年轻了，这是我们大家都想实现的事情，”Ahmed教授说。

记忆T细胞形成假说

免疫系统已经进化至可以识别并应付对健康构成的威胁，提供终身记忆来防止疾病复发。但现在人们仍然没有彻底地了解免疫记忆的潜在机制，比如关于记忆T细胞的发育形成一直都存在争论，目前有几种分化假说：

第一种，就是最简单的一种模型： 效应T细胞和记忆T细胞是从不同亚群的初始T细胞分化而来。但是，与此理论相悖的是：当过继转输同一初始 CD8+ T细胞后，可以形成效应和不同亚群的记忆T细胞。由于利用的是转基因T细胞，所
以此结论是否在所有情况下都成立还未可知。

第二种是“一个细胞， 多种命运”。这个理论是由Reiner研究组提出来的。他们发现激活的CD8T细胞第一次分裂是不对称分裂，分别具有分化为效应和记忆 T 细胞潜能。

第三种假说：所用细胞都经过了早期的效应阶段，终末分化的细胞发挥效应后凋亡。在免疫应答的后期，由于抗原逐渐被效应细胞清除， 携带抗原进入淋巴结的DC减少，与T细胞的作用不足以使其到达表达末分化 死亡信号不完全或可逆， 使其得以存活而成为记忆细胞。

小鼠研究

在最新这两项研究中，Ahmed教授等人则是通过追踪记忆CD8 T细胞中的基因表达和DNA甲基化模式，并将其与原始CD8T细胞和效应细胞进行比较进行的分析。第一篇文章将经常用于研究的一种病毒急性感染小鼠，第二篇文章分析的是黄热病疫苗注射后的个体志愿者的免疫细胞。

“我们从中可以看到记忆CD8 T细胞并没有忘记它们从何而来，新生细胞和效应细胞中都有参与，”Ahmed教授说。

在第一篇小鼠研究中，Ahmed实验室助理教授Ben Youngblood博士等人利用重水标记来跟踪免疫细胞，这种标记能帮助研究人员跟踪细胞分裂的频率。由此研究人员提出了令人信服的重要证据：记忆CD8T细胞来自效应CD8T细胞，这个过程在成为记忆细胞之前，需要一个分化的效应阶段。

此前，研究人员认为效应细胞和记忆T细胞是通过新生细胞发育而来不同谱系。新生细胞分化程度较低，这意味着它们可以根据遇到的新病毒和免疫系统等威胁而自我形成。

在新研究中，研究人员通过分析携带病毒感染的小鼠，发现记忆CD8 T细胞如何从一小部分效应CD8 T细胞而产生的过程。这些结果支持了另外一项研究的结果。

人体免疫细胞研究

记忆T细胞是从效应细胞发育而来，还是直接来自新生细胞亚集呢？为了回答这个问题，研究人员分析了新生细胞中开启，效应细胞中关闭，而记忆细胞中再次开启的基因，例如L-selectin基因，L-selectin是淋巴结免疫细胞中的一种粘附分子。

他们发现，记忆前体细胞会重新表达L-selectin等基因，并通过清除以前获得过的这些基因的甲基化来完成这一转变，另外，研究人员还发现一种DNA甲基化酶参与了抑制记忆T细胞的发育。

在接受黄热病疫苗的志愿者体内，研究人员发现记忆细胞起源于效应细胞。研究人员可以看到疫苗特异性记忆T细胞来自接种疫苗后两周广泛分布的细胞。但是记忆细胞之后就会慢慢变得平静，每年分裂不到一次。

效应CD8 T细胞会表达高水平的granzyme B和perforin，这些都是执行其“杀手”功能的工具。科学家观察到，长寿的人类记忆CD8 T细胞不含有这两者，但他们也没有完全关闭这些基因，细胞随时准备着。

“我们认为记忆CD8 T细胞保留了一种‘表观遗传学标记’的效应状态，效应基因保持着未甲基化，并准备重新激活。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination
Effector CD8 T cells dedifferentiate into long-lived memory cells